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目的:(1)心血管疾病在新疆地区不同民族存在发病率不一致;为识别胆固醇关键基因变异和疾病的关联研究,为防治疾病发生及临床高危人群制定最佳治疗方案提供帮助。(2)探讨NPC1L1基因多态性与人群中胆固醇吸收效率差异的分子机制研究。(3)探讨组蛋白赖氨酸甲基转移酶(MLL5)基因多态性与新疆汉族冠心病的相关性研究。方法:(1)采用病例对照研究方法,收集349例LDL-C极低、极高的健康流调患者;两组民族、性别、年龄均匹配;利用人类全基因组外显子测序方法,分析32个胆固醇相关基因,分析659个外显子片段,分析其基因突变与相关血脂的关系。(2)采用流行病健康人群血脂LDL-C极高,极低维、汉、哈人群各200例,采用外显子测序,分析NPC1L1基因的单核甘酸多态性,在采用细胞及动物试验分析NPC1L1多态性与胆固醇吸收效率的分子机制研究;(3)采用病例-对照研究,选择经冠状动脉造影确诊的冠心病患者565例,并使性别、民族、年龄与之相匹配的健康人群对照组694例,采用PCR的方法,对MLL5基因进行分型,分析MLL5标签SNPs和冠心病的关系。结果:(1)筛查胆固醇基因表达差异32条,本研究第一次利用人类胆固醇关键基因外显子测序对新疆维吾尔族、哈萨克族、汉族进行差异性筛选,初步对新疆维吾尔族、哈萨克族、汉族三个民族间血脂关键基因进行筛查。维吾尔族相较于其他两个民族独有的胆固醇相关基因差异有6条。哈萨克族相较于其他两个民族独有的1条差异基因,相较于其他两个民族独有的1条差异基因。说明民族间基因差异表达,对于防治心血管疾病提供了一定基础。(2)在新疆地区筛选的600例血脂异常的健康流调患者中进行NPC1L1基因外显子测序发现基因编码区的三个非同义突变和64个同义突变,R174H,V177I非同义突变和33个同义突变分布在血清低密度脂蛋白极低组,V1284L非同义突变和31个同义突变被发现于血清低密度脂蛋白极高组;(3)我们进一步在细胞和动物水平上验证这三个突变体在胆固醇循环中的作用,稳定性,糖苷酶试验,在小鼠上过表达这三个突变体的腺相关病毒,发现和野生型NPC1L1蛋白相比,无统计学意义;(4)在新疆地区汉族人群中,冠心病病例组及其对应的健康照组组的2个SNP均符合Hardy-Hardy-Weinberg平衡,提示样本人群能够代表一般人群;(5)在新疆汉族人群中MLL5基因rs12671368和rs2192932的显性模型和隐形模型中,冠心病组和对照组有显著的统计学意义。在调整了年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和其他风险因素的影响,rs12671368的显性模型和隐形模型在总的人群中有统计学意义,并且隐形模型在女性中也有统计学意义;rs2192932的显性模型和隐性模型在总的人群中有统计学意义,而显性模型在女性中有统计学意义;结论:(1)基因外显子测序结果表明血脂相关基因在民族间有差异表达变化,特别是维吾尔族和哈萨克族;LDLR,NPC1L1,SREBP基因掌管着胆固醇代谢的主要基因的突变体较一般基因多;(2)从极高极低低密度脂蛋白组发现的NPC1L1基因的三个非同义突变R174H,V177I和V1284L可能对于NPC1L1蛋白的功能没有明显的影响;(3)MLL5基因rs12671368的GG基因型和rs2192932的AA基因型,以及两个单核苷酸的单体型GA*单体型可能是汉族人群患有冠心病的保护性遗传标记物。