REGy(又称PA28γ、HSγ、PSME3或Ki抗原)最初是在系统性红斑狼疮病人的血清中发现的,是一种能被自身抗体结合的核蛋白。REGy作为蛋白酶体激活因子,已经发现它能够和20S蛋白酶体结合并以泛素和ATP非依赖的方式降解生物体内完整的蛋白,如SRC3,p21, p19和HCV核心蛋白等。REGγ在生物体内也发挥着重要的生物学功能。研究发现REGγ基因敲除小鼠表现出体型偏小、免疫系统存在缺陷的表型。然而对REGγ的其他生物学功能的研究并不多。本论文以REGγ基因敲除小鼠为模型,结合细胞内实验对REGγ的其它生物学功能作了进一步的研究。首先,本论文研究发现A549细胞中REGγ可以调控p53蛋白的含量及下游基因的表达,并且能够调控其细胞内分布。在对REGγ调控p53蛋白细胞内分布的研究中发现,REGy可以通过MDM2促进p53的单泛素化,从而介导单泛素化的p53蛋白出核。在利用RNA敲除实验抑制MDM2的表达时,即使高表达REGγ也不能促进p53蛋白的出核,表明REGγ介导的p53蛋白的出核依赖于MDM2的表达。其次,本论文研究发现REGγ在雄性生殖方面也发挥着重要的生物学功能。利用蛋白质免疫印迹实验检测小鼠不同组织中REGγ的表达时发现,REGγ在睾丸组织中高表达；合笼实验对小鼠后代进行分析发现,正常雌鼠和REGγ基因敲除雄鼠合笼产生的后代数目要小于和野生型雄鼠合笼产生的后代数目；HTM-OVIS精子分析仪分析结果显示,REGγ基因敲除雄鼠的精子浓度及精子活力降低；体内超排受孕实验表明REGγ基因敲除雄鼠使正常雌鼠受孕的能力降低。这些研究结果都表明REGγ基因敲除雄鼠的生殖能力降低。此外,我们对REGy基因敲除雄鼠生殖能力降低的机制进行了研究。对REGγ基因敲除雄鼠的精原干细胞及初级精母细胞的研究表明,一方面,REGγ敲除使得睾丸内p53蛋白含量增加,而p53蛋白可以抑制精原干细胞重要因子PLZF的转录活性,从而导致精原干细胞数目的减少。另一方面,REGγ基因敲除雄鼠睾丸内初级精母细胞凋亡的数量增加,这也是REGγ缺失后睾丸内p53蛋白含量升高所导致的。最后,本论文研究发现,REGγ除了在雄性生殖方面发挥重要的作用,还对肝癌发生起重要的调控作用。在对野生型雄鼠和REGγ基因敲除雄鼠同时注射肝癌诱导药物DEN时,REGγ基因敲除雄鼠肝组织出现肿瘤的时间要晚于野生型雄鼠,其产生肿瘤的体积及个数也都小于野生型雄鼠。REGγ基因敲除雄鼠降低对肝癌诱导药物敏感性可能是由于肝组织内REGγ缺失,p53蛋白含量的升高所介导的。总之,本论文通过研究发现,REGγ能够调控p53蛋白含量及其细胞内分布；REGγ基因敲除雄鼠生殖能力降低；REGγ基因敲除雄鼠对肝癌诱导药物的敏感性降低。并且,我们对其作用机制进行了具体的阐述,开拓了REGγ研究的新领域。