【摘 要】
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结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是全球第三大常见的恶性肿瘤,并且是癌症死亡的第二大原因,扩散后5年生存率仅为13%。化疗是结直肠癌治疗的标准方案,但耐药特别是多药耐药（multidrug resistance,MDR）已经成为临床治疗CRC的一大障碍,有近90%的患者在治疗过程中出现了一定程度的MDR,这使得临床治疗无法取得预期的效果,从而引起肿瘤的复发和转移,并最终死于癌症
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结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是全球第三大常见的恶性肿瘤,并且是癌症死亡的第二大原因,扩散后5年生存率仅为13%。化疗是结直肠癌治疗的标准方案,但耐药特别是多药耐药（multidrug resistance,MDR）已经成为临床治疗CRC的一大障碍,有近90%的患者在治疗过程中出现了一定程度的MDR,这使得临床治疗无法取得预期的效果,从而引起肿瘤的复发和转移,并最终死于癌症。然而,MDR的明确分子机制十分复杂,其他潜在机制和生物标志物还有待确定。研究表明,微小RNA（micro RNA,miRNA）参与多种生物学过程,以癌基因或抑癌基因的形式在肿瘤的增殖、迁移、侵袭、血管生成和耐药中发挥重要作用。为了寻找可能参与CRC MDR表型的miRNA靶点,本研究利用转录组学和小RNA组学分析CRC HCT8细胞系及其耐药细胞系HCT8/T中miRNA的表达谱,筛选发现miR-92b-3p在HCT8/T细胞中高表达,可能在CRC MDR中发挥重要作用。研究结果显示,miR-92b-3p在HCT8/T和HCT8/V MDR细胞株中高表达,且可受PTX的诱导表达上调。此外,miR-92b-3p的过表达可以在化疗环境中维持细胞活力,促进细胞的迁移和对化疗药的耐药性,而miR-92b-3p的敲低在体外可降低MDR HCT8/T细胞对多种化疗药物的耐药性,在体内则可使肿瘤对PTX和NVB产生致敏作用。双荧光素酶报告基因分析和Western blotting分析表明,miR-92b-3p直接靶向CDKN1C（编码p57Kip2蛋白）并抑制其表达。CDKN1C的沉默可提高HCT8细胞对化疗药的耐药性,而CDKN1C的过表达则可恢复HCT8/T细胞对化疗药的敏感性。另外,miR-92b-3p与CDKN1C共表达可削弱miR-92b-3p过表达对HCT8细胞的减敏作用,而miR-92b-3p与CDKN1C共沉默则可逆转miR-92b-3p沉默对HCT8/T细胞的增敏作用。提示miR-92b-3p通过靶向CDKN1C调控CRC细胞对化疗药的敏感性,而敲减miR-92b-3p则可上调CDKN1C的表达,显著逆转体内外CRC细胞对化疗药的敏感性。通过对其内在生物学机制的进一步研究可以发现,CDKN1C编码的蛋白p57Kip2可诱导细胞G1期阻滞,同时在化疗环境下发挥促凋亡作用,增强化疗药物诱导的细胞凋亡,从而调节结直肠癌细胞对化疗药的敏感性。综上所述,本研究结果提示化疗药可以刺激结直肠癌细胞上调miR-92b-3p的表达并使细胞对化疗药产生耐药性,且miR-92b-3p通过靶向CDKN1C调节细胞周期和凋亡,从而影响细胞对化疗药的敏感性。据我们所知,本研究揭示了结直肠癌中一种新型的MDR机制,将miR-92b-3p确定为CRC药物敏感性的关键调节因子,阐明了miR-92b-3p/CDKN1C/p57Kip2与化疗耐药的直接联系,揭示了miR-92b-3p介导的分子机制在MDR发生发展过程中发挥重要的作用,提示miR-92b-3p可作为减轻临床化疗MDR的潜在治疗靶标和预测化疗疗效的候选生物标志物。
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