三唑环是一类重要的含氮芳杂环,在医药领域应用广泛,是药物研究开发的热点之一.近年来,对三唑环进行结构修饰以设计合成结构新型的三唑活性分子引起了科研工作者的特别关注,尤其在抗细菌、抗真菌、抗结核等领域研究活跃.本文基于硫三唑化合物在国内外的研究与开发现状,设计合成了一系列硫三唑类新化合物,并运用现代波谱手段对其结构进行了表征,评估了其抗细菌、抗真菌活性,并初步探讨了其构效关系.主要工作概括如下：(一)合成：本论文共计制备化合物100个,其中新化合物64个,包括卤苄硫三唑衍生物44个,萘酰亚胺硫三唑化合物20个.(a)卤苄硫三唑衍生物的合成：以苄卤、氨基硫脲为起始原料,经取代、催化环化反应制备了新卤苄三唑硫醇化合物56,进一步与多种苄卤或卤代烷烃经硫醚化或N-烷化反应制备了硫醚三唑化合物57和59及硫酮三唑化合物58和60.溴烷基硫醚三唑及硫酮三唑与1,2,4-三唑的取代反应制备了一系列硫醚双三唑61a-f及硫酮双三唑62a-f.而后,三唑硫酮化合物62b与烷基溴化物、苄卤及本实验组制备的香豆素、咔唑溴化物经季铵化反应制备了一系列双三唑鎓化合物63-65.(b)荼酰亚胺硫三唑化合物的合成：以萘二酸酐为起始原料,经氨化、取代反应制备了萘酰亚胺溴化物68a-e,进一步与三唑硫醇、三唑、咪唑经硫醚化或氮烷基化合成荼酰亚胺三唑化合物70a-e、咪唑化合物71a-e、硫醚衍生物72a-c、硫酮化合物73a-c,唑类化合物与不同的卤苄、卤代烷烃经季铵化反应制备了蔡酰亚胺硫三唑鎓76a-c、三唑鎓衍生物74a-n、咪唑鎓衍生物84a-e；另一方面,萘酰亚胺和萘酰亚胺三唑化合物70b分别与三唑硫醇经取代反应制备了萘环取代的萘酰亚胺硫三唑化合物69a-c和萘酰亚胺双三唑化合物77a-c,并合成了萘酰亚胺双三唑鎓衍生物78a-c.(二)结构表征：新化合物的结构经1HNMR、MS、IR和HRMS等现代波谱手段证实,部分化合物经13C NMR及X-Ray单晶衍射确认.(三)体外抗菌测试：结果表明,所有目标化合物均显示出一定的抗菌活性,部分化合物的抗微生物活性显著,筛选出了具有较好抗菌活性的目标化合物18个(MIC≤32 gg/mL).(a)抗细菌活性：通过活性测试筛选出了高活性抗细菌化合物.己基卤苄双三唑鎓63a表现出强抗微生物活性,对金黄色葡萄球菌(MIC=2μg/mL)、大肠杆菌(MIC=1 gg/mL)和铜绿假单胞菌(MIC=4 gg/mL)的抑制活性与参考药物氯霉素及诺氟沙星相当；辛基双三唑鎓化合物63b对伤寒沙门菌和铜绿假单胞菌也表现出较高的抑制效率,最低抑制浓度均低于8 gg/mL.萘酰亚胺双三唑鎓化合物78b对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),藤黄微球菌和铜绿假单胞菌的最低抑制浓度均达1μg/mL,对大肠杆菌和伤寒沙门菌的MIC值为2gg/mL,强于氯霉素,与诺氟沙星相当.(b)部分化合物对真菌也具有良好的抑制活性.己基三唑鎓化合物63a对白色念珠菌的MIC值达到2μg/mL,化合物76a、78a和78b对白色念珠菌表现出与参考药物氟康唑相同的抑制活性,最低抑制浓度达1μg/mL,化合物78c对假丝酵母菌的抑制能力是氟康唑的两倍.(c)考察了酸碱性(pH)及脂水分配系数(C1ogP)与抗菌活性的关系.实验结果表明近似于体内的中性到弱碱性条件(pH=7.0-7.5)及低数值ClogP利于化合物抗菌效力的发挥.(四)构效关系研究表明：硫三唑基团的引入利于抗细菌抗真菌活性提高,硫酮结构较硫醚结构更益于抗微生物能力；电正性唑鎓基团的引入能显著改善活性,拓宽抗菌谱；桥连基团和卤苄基团等对抗微生物活性有较大影响.萘酰亚胺体系中引入硫三唑能够提高目标分子抗菌能力.(五)利用荧光光谱法研究了高活性小分子萘酰亚胺硫三唑化合物78b与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用.研究发现两种分子能够通过静电相互作用自发结合形成超分子络合物,从而有益于实现化合物在血液中的存储与运输,有利于化合物的分散及药效的发挥.萘酰亚胺硫三唑化合物78b能够与Fe(Ⅱ)离子发生相互作用,形成超分子络合物,其较好的抗真菌活性可能是由于该化合物能够与细胞色素P450的Fe(Ⅱ)离子结合.化合物72c对亚铁离子也有较强的络合能力,其较差的抗真菌活性可能是较差溶解性所致.化合物72c能够有效识别Cu(Ⅱ),具有与体内铜离子及铜蛋白结合的潜力.