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食管癌的死亡率全球排名第六,在中国食管癌死亡率高居第二。全世界每年约有30万人死于食管癌,我国是高发地区,每年因食管癌死亡者约15万人,占全部恶性肿瘤死亡数近四分之一。早期食管癌的治疗以手术方式为主,但中晚期食管癌的治疗主要是综合治疗,其中化疗是重要手段之一,且化疗结合放疗可减小术前肿瘤的大小,或消灭术后残存的癌组织。化疗一般用于手术后的辅助治疗,单独应用效果很差,联合化疗比单一药物疗效有所提高,但总的化疗现状并不令人满意。肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性是造成化疗失败的主要原因。肿瘤对化疗药物的耐药性可分为先天性耐药和获得性耐药;根据耐药谱又分为原药耐药(primary drug resistance,PDR)和多药耐药(multidrug resistance,MDR)。原药耐药是指仅对诱导药物产生耐药性而对其他药物不产生交叉耐药性;多药耐药性是指肿瘤细胞长期接触某一化疗药物,不仅对此种化疗药物产生耐药而且对其他结构和功能不同的多种药物产生交叉耐药性,是造成肿瘤化学药物治疗失败的主要原因。肿瘤细胞多药耐药产生的分子机制非常复杂,在所有的耐药机制中被认为是最主要的也是人们研究最多的就是ATP结合盒(ABC)膜转运蛋白所介导的肿瘤多药耐药,其中研究最多的ABC蛋白依次为P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)及乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、肺耐药蛋白(LRP),它们通过跨膜转运参与了多种肿瘤多药耐药的形成,其过度表达导致了肿瘤细胞对化疗药物的耐药。食管癌也是一种与多药耐药现象相关的恶性肿瘤,已有研究表明P-gp、MRP1、乳腺癌耐药蛋白、肺耐药蛋白可能与食管癌多药耐药的形成关系密切,据最近的研究报道又有几个多药耐药相关蛋白的新成员如多药耐药相关蛋白2(MRP2)、多药耐药相关蛋白3(MRP3)等参与了肿瘤耐药的发生,而他们在食管癌中的表达情况还鲜见有相关的文献报道。本研究采用免疫组织化学方法检测食管鳞癌组织及正常食管组织中MRP2和MRP3的表达情况,从蛋白水平观察其与食管鳞癌临床病理特征的关系,探讨MRP2和MRP3两种耐药基因在食管癌多药耐药中的作用及两者在食管癌发生发展中的作用,并结合详细的临床资料及其引起耐药性的机制进而逆转其作用,从而为提高食管癌化疗疗效及判断食管癌的预后,延长食管癌患者的生存期提供理论依据。材料与方法68例食管癌标本和30例正常食管组织均来自郑州大学第一附属医院病理科2007年存档蜡块。在68例食管癌标本中,男44例,女24例;年龄34～75(60.60±10.36)岁,全部标本经病理检查为食管鳞状细胞癌。高分化30例,中低分化38例;未浸润到深肌层44例,浸润到深肌层及以上24例;有淋巴结转移26例,无淋巴结转移42例。术前均未行放化疗。所有组织均经10%福尔马林固定、石蜡包埋、4μm连续切片,进行组织病理学检查和免疫组织化学检查。用已知阳性切片作阳性对照,用磷酸盐缓冲液(PBS)代替一抗作阴性对照。采用SPSS10.0统计软件进行统计学分析:χ~2检验进行组间差异性比较,Spearman秩相关作相关性分析,检验水准α=0.05。结果1.MRP2及MRP3主要表达于癌细胞的胞浆及胞膜上。2.MRP2蛋白在食管癌组织中的阳性表达率为72.1%,在癌旁正常组织中的阳性表达率为40.0%,MRP2蛋白在食管癌组织中表达明显高于正常组织(P=0.003)。MRP2蛋白的表达与癌组织浸润深度及淋巴结转移等病理特征无显著相关性(P＞0.05),而与癌组织的分化程度有显著相关性(P=0.028)。在高分化癌中,MRP2蛋白表达的阳性率为86.7%(26/30),在中低分化癌中,MRP2蛋白表达的阳性率为60.5%(23/38)。3.MRP3蛋白在食管癌组织中的阳性表达率为67.6%,在癌旁正常组织中的阳性表达率为36.7%,MRP3蛋白在食管癌组织中表达明显高于正常组织(P=0.007)。MRP3蛋白的表达与癌组织浸润深度及淋巴结转移等病理特征无显著相关性(P＞0.05),而与癌组织的分化程度有显著相关性(P=0.019)。在高分化癌中,MRP3蛋白表达的阳性率为83.3%(25/30),在中低分化癌中,MRP3蛋白表达的阳性率为55.3%(21/38)。4.MRP2蛋白与MRP3蛋白在食管鳞癌组织的表达有显著相关性(P=0.000)。结论1.MRP2与MRP3蛋白在癌组织中的表达明显高于正常组织,提示两者可能与食管鳞癌的原发性多药耐药性有关。2.MRP2与MRP3蛋白的高表达可能与食管鳞癌的发生发展有关,两者的表达与食管鳞癌组织的分化程度有关,故MRP2与MRP3蛋白可作为判断食管鳞癌恶性程度及预后的一个参考指标。3.MRP2蛋白与MRP3蛋白在食管鳞癌组织的表达有显著相关性,提示两者在食管癌组织中的共同表达可能有着共同的调控机制,在食管癌多药耐药中起着相互协同作用。