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目的:范德他尼(Vandetanib，ZD6474)为口服苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和RET酪氨酸激酶。基于其多靶点抗肿瘤特性，在已有的研究基础上，对范德他尼合成工艺进行进一步探索和优化，并通过结构修饰改造获得高效、低毒的新型多靶点苯胺喹唑啉类蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
方法:本文以ZD6474为先导化合物，通过计算机辅助模拟计算，以分子片段组合为思想指导，并通过总结文献中已报道的ZD6474构效关系，归纳出抑制剂的药效团，由此建立可靠的理论作用模型；基于理论作用模式，结合ZD6474系列衍生物体内活性数据，对ZD6474结构进行修饰和改造；以香草酸甲酯为起始原料，经9步反应合成目标产物。
结果:探索出一条全新的ZD6474合成工艺路线；得到目标化合物15个，均未见文献报道，化合物结构经1H NMR和LC-MS确认结构。目标产物体外抗肿瘤活性测试结果表明，所合成的目标产物均具有明显的抗肿瘤活性，其中化合物1，9，10，11，14对KDR激酶的IC50值为5.5nmol/L，15 nmol/L，17 nmol/L，16 nmol/L，17nmol/L，当KDR激酶浓度为25 nmol/L时，目标化合物的抑制率为阳性药物的1.5-3倍。
结论:对目标产物进行结构表征，结果表明所得产物结构与目标设计要求一致，产率较高。所设计的目标化合物对肿瘤有很强抑制作用为寻找高效抗肿瘤药物指明了方向，有进一步的研究价值。目前认为，实体瘤的信号传导是一个复杂的、多因素的蛋白网络系统，抑制单一信号传导往往不足以遏制肿瘤的进展。临床试验结果显示，多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，多靶点联合阻断信号传导是未来抗肿瘤药物研发的主要方向。
方法:本文以ZD6474为先导化合物，通过计算机辅助模拟计算，以分子片段组合为思想指导，并通过总结文献中已报道的ZD6474构效关系，归纳出抑制剂的药效团，由此建立可靠的理论作用模型；基于理论作用模式，结合ZD6474系列衍生物体内活性数据，对ZD6474结构进行修饰和改造；以香草酸甲酯为起始原料，经9步反应合成目标产物。
结果:探索出一条全新的ZD6474合成工艺路线；得到目标化合物15个，均未见文献报道，化合物结构经1H NMR和LC-MS确认结构。目标产物体外抗肿瘤活性测试结果表明，所合成的目标产物均具有明显的抗肿瘤活性，其中化合物1，9，10，11，14对KDR激酶的IC50值为5.5nmol/L，15 nmol/L，17 nmol/L，16 nmol/L，17nmol/L，当KDR激酶浓度为25 nmol/L时，目标化合物的抑制率为阳性药物的1.5-3倍。
结论:对目标产物进行结构表征，结果表明所得产物结构与目标设计要求一致，产率较高。所设计的目标化合物对肿瘤有很强抑制作用为寻找高效抗肿瘤药物指明了方向，有进一步的研究价值。目前认为，实体瘤的信号传导是一个复杂的、多因素的蛋白网络系统，抑制单一信号传导往往不足以遏制肿瘤的进展。临床试验结果显示，多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，多靶点联合阻断信号传导是未来抗肿瘤药物研发的主要方向。