【摘 要】
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自2019年12月以来,新型冠状病毒在全球肆意传播,人类遭遇了百年来范围最广的全球性流行病。疫苗作为预防疾病的有效手段,是从根本上遏制疫情的科学解决办法。目前已上市应用的有两款以脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle,LNP）为递送载体的mRNA新冠疫苗,分别是Moderna公司开发的mRNA-1273疫苗,以及辉瑞和BioNTech公司联合开发的Comirnaty疫苗。二者均获得了F
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自2019年12月以来,新型冠状病毒在全球肆意传播,人类遭遇了百年来范围最广的全球性流行病。疫苗作为预防疾病的有效手段,是从根本上遏制疫情的科学解决办法。目前已上市应用的有两款以脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle,LNP）为递送载体的mRNA新冠疫苗,分别是Moderna公司开发的mRNA-1273疫苗,以及辉瑞和BioNTech公司联合开发的Comirnaty疫苗。二者均获得了FDA的紧急授权并快速投入到大量生产和使用中。虽然mRNA疫苗的效果显著、研发快速,但mRNA在体内易降解、较难跨越细胞膜等特性成为了限制其发展的瓶颈。针对mRNA疫苗的以上特点,构建了LNP来弥补mRNA的功能欠缺。LNP中的阳离子脂质能通过电荷间相互作用,将带负电的核酸凝聚成小颗粒,并与带负电的细胞膜结合,诱导相关核酸吸收入细胞内,对mRNA的靶向递送有着不可替代性的作用。然而目前有多个研究显示阳离子脂质可能在体外或体内引起毒性作用,如:阳离子脂质可能导致细胞收缩、有丝分裂数量减少、细胞质空泡;多价阳离子脂质能够引起肺毒性;阳离子脂质与巨噬细胞的相互作用可能导致细胞凋亡等。同时,随着新冠mRNA疫苗Comirnaty的广泛大量接种,陆续报道了一些较严重的不良事件,如:急性心肌炎、血小板减少症等。目前尚不明确这些不良事件的发生是否与Comirnaty疫苗中的阳离子脂质有关,而迄今为止还没有针对该疫苗中阳离子脂质材料ALC-0315的药代动力学研究。因而,针对ALC-0315的药代动力学研究就显得尤为重要,本文以Comirnaty疫苗中的阳离子脂质ALC-0315为研究对象,建立了大鼠生物基质中的LC-MS/MS检测方法,来评价ALC-0315在大鼠体内的药代动力学行为,揭示了ALC-0315的体内变化过程。ALC-0315的大鼠血浆药代动力学结果显示,在大鼠肌肉注射给予200μg/kg ALC-0315后,ALC-0315在大鼠血浆中的消除速率较慢,96 h后在血浆中相对消除完全。且Vd值远远大于大鼠血浆总体积和大鼠体液总体积,说明ALC-0315在血浆和细胞外液中的分布都较少。ALC-0315的大鼠组织分布研究结果表明,在大鼠肌肉注射给予200μg/kg ALC-0315后6天,在肝脏和脾脏中暴露量较少,在注射部位肌肉暴露量较大。说明ALC-0315在注射部位有一定程度的蓄积。这提示需要关注可能存在的肌肉毒性。ALC-0315的大鼠排泄研究结果显示,ALC-0315原形在尿液和粪便中的累计排泄率都较低。由于ALC-0315结构中含有两个酯键,进入体内后极易被酯酶水解,因此推测ALC-0315可能大部分以代谢产物的形式排出体外。
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