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第一部分孕期全氟化合物的暴露水平及变化趋势背景:孕妇及胎儿是全氟化合物（per-and poly-fluoroalkyl substances,PFAS）暴露的敏感人群。近期有研究从理论上推测了全氟辛酸（perfluorooctanoic acid,PFOA）和全氟辛烷磺酸（perfluorooctane sulfonate,PFOS）在孕期的变化情况,但鲜有研究追踪孕妇全孕期浓度的实际变化情况。同时其他PFAS的暴露情况及孕期变化趋势的研究较缺乏。目的:描述10种PFAS在全孕期的暴露水平及变化趋势,并建立全孕期浓度变化模型。方法:本研究利用上海优生儿童孕前出生队列（Shanghai Birth Cohort,SBC）,筛选出了成功怀孕并随访至胎儿出生的255名孕妇。在孕前通过面对面调查问卷收集社会人口学信息,用高效液相色谱—串联质谱法（HPLC-MS/MS）检测孕早期、孕中期、孕晚期母体血浆和脐带血中10种PFAS的浓度。利用趋势性检验分析PFAS浓度在整个孕期的变化是否有趋势。通过线性回归建立孕期PFAS浓度随时间的变化模型,调整年龄、BMI、吸烟饮酒、教育水平、家庭收入、孕周及胎儿性别。结果:除全氟辛基磺酰胺（perfluorooctane sulfonamide,PFOSA）因检出率过低被排除后续研究外,其余9种PFAS在孕早、中、晚期及脐带血中的检出率均大于80%。PFAS的暴露以PFOA和PFOS为主,在孕期趋势性检验中呈现有显著意义的下降趋势。在孕早、中、晚期及脐带血中,PFOA的中位数浓度分别是15.20,13.84,11.22,7.02 ng/m L,PFOS的中位数浓度分别是9.70,9.62,7.80,3.17ng/m L。其余PFAS以孕早期浓度大小排序,分别是全氟壬酸（perfluorononanoic acid,PFNA）（2.33 ng/m L）,全氟癸酸（perfluorodecanoic acid,PFDA）（1.73 ng/m L）,全氟十一酸（perfluoroundecanoic acid,PFUA）（1.43 ng/m L）,全氟己烷磺酸钾（perfluorohexanesulfonic acid,PFHx S）（0.64 ng/m L）,全氟十二酸（perfluorododecanoic acid,PFDo A）（0.36 ng/m L）,全氟庚酸（perfluoroheptanoic acid,PFHp A）（0.17 ng/m L）,及全氟丁基磺酸钾（perfluorobutane sulfonic acid,PFBS）（0.04 ng/m L）。但是PFBS在三个孕期的浓度分别是0.04,0.07,0.15 ng/m L,呈上升趋势,其p值小于0.05;PFHx S在三个孕期的浓度分别是0.64,0.67,0.67,无变化趋势,p值大于0.05。浓度变化模型无实际预测意义。结论:上海市孕妇暴露于多种PFAS,其中PFOA和PFOS为主要暴露PFAS,其余PFNA,PFDA,PFUA等PFAS也有较高暴露浓度。大部分PFAS在孕期呈下降趋势,但PFBS呈上升趋势,PFHx S无明显变化趋势。第二部分混合暴露中各类PFAS浓度之间的相关性背景:以往研究中提示PFOA和PFOS的浓度相关。但是其他PFAS与两者的相关性,以及其他PFAS之间的相关性鲜有报道。人群在暴露PFAS的同时也暴露其他环境内分泌干扰物（enrivonemental endocrine disruptors,EEDs）,不同种类EEDs之间相关性的研究也较缺乏。目的:评估多种PFAS之间浓度的相关性,同时评估PFAS与其他EEDs之间浓度的相关性,为之后的混合效应评估提供理论依据。方法:本部分研究在两个人群中进行。1、基于上海市优生儿童孕前出生队列的数据,通过Pearson直线相关的方法分析分别分析孕早期、孕中期、孕晚期及脐带血中各PFAS之间浓度的相关性。2、利用美国健康与营养检测调查（national health and nutrition examination survey,NHANES）研究中美国人群的EEDs数据。用Pearson直线相关的方法,在包括PFAS在内的73种EEDs中分析两两EEDs之间的相关性。结果:基于上海人群的研究提示,除PFBS外的8种PFAS两两之间浓度高度正相关性,其中孕晚期PFDA和PFUA的相关系数最高（0.96）。PFBS与其他PFAS之间有较弱的相关性（r≤0.36）。在不同孕期,PFAS之间的相关性模式无明显改变,早期有较强相关性的物质,在中晚期依旧有较强相关性。基于美国人群的NHANES研究同样提示PFAS之间具有相关性,其中直链PFOS和支链PFOS的相关性最高（0.92）。同时在NHANES数据中发现PFAS与汞化合物的浓度也相关,最高达到0.56。结论:不同PFAS浓度之间存在相关性,同时发现PFAS与汞化合物浓度之间存在相关性。相似的结构或共同的暴露来源可能是它们相关的原因之一。在探讨某一EED对特定结局的影响时,浓度相关的EEDs应作为混杂因素纳入分析。第三部分孕期多时点PFAS暴露对胎儿生长发育的影响背景:大量动物实验均发现孕期PFAS暴露对胎儿生长发育的影响,但人群研究的结论并不一致。Meta分析提示不同孕期PFAS的作用效应不同。同时前期研究发现人群暴露于多种PFAS,但缺乏评估混合效应的的研究。目的:寻找PFAS影响胎儿生长发育的敏感期;评估混合暴露与单一暴露的差异。方法:在第一部分研究中我们获取了上海市优生儿童孕前出生队列的孕妇社会人口学信息、出生结局及四个时点PFAS暴露情况。在此基础上我们进一步筛选,条件包括:1)无出生缺陷的单胎;2)无糖尿病、高血压等影响胎儿生长发育的慢性病史;3)无妊娠期糖尿病或妊娠期高血压等妊娠期并发症。最终214名孕妇及其胎儿纳入研究。通过广义线性模型分别分析孕早期,孕中期,孕晚期及脐带血单个时点单一PFAS暴露与出生结局之间的关系。通过广义估计方程分析孕早期,孕中期,孕晚期多时点单一PFAS暴露与出生结局的关系。同时依照孕妇孕前的BMI和胎儿性别进一步分层分析。通过主成分分析和浓度简单相加（∑PFAS）的方法评估了混合暴露与单一暴露之间的差异。结局:在单时点单一暴露分析中,孕早期每ln单位PFAS浓度增加,PFOS会使出生身长减少-0.27 cm（95%CI:-0.51,-0.02）,PFNA-0.34 cm（-0.65,-0.03）,PFDA-0.27 cm（-0.53,-0.01）,PFUA-0.29 cm（-0.58,0.01）,PFDo A-0.54 cm（-1.00,-0.08）。未发现孕早期PFAS暴露对出生体重或出生头围的影响。在孕中期,孕晚期及脐带血的分析中均未发现PFAS对出生体重、出生身长和出生头围的影响。分层分析提示孕早期PFAS暴露对出生身长的影响主要体现在孕前BMI正常或女性胎儿中。在多时点分析及分层分析中,我们同样发现孕早期PFAS暴露会影响胎儿出生身长,其结果与单时点分析较一致。在分层后,发现在BMI＜18.5组别中,不同孕期PFOA、PFOS、PFHx S、PFNA、PFDA、PFUA暴露都会使胎儿出生体重增加;而在BMI＞24的孕妇中,不同孕期PFHx S暴露都会使胎儿出生体重降低。主成分分析后评估PFAS的混合暴露效应,发现部分结果与多时点分析结果作用方向相反,有较大差异。以∑PFAS评估混合暴露效应,发现其结果与多时点分析结果作用方向一致,结果较吻合。结论:PFAS暴露可能影响胎儿出生身长,其敏感期为孕早期;PFAS对出生体重的作用随孕前BMI的变化有所不同,这可能与PFAS的生殖毒性有关。由于各类PFAS高度相关,各个PFAS浓度相加的方式适合用于评估混合暴露情况。