多尼培南及碳青霉烯类药物关键原料4AA的合成

来源 :上海医药工业研究院 | 被引量 : 3次 | 上传用户:hnmaac
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多尼培南是日本盐野义公司(SHIONOGI)开发的碳青霉烯类抗生素,其结构特点是具有1β-甲基和C-2被氨磺酰氨甲基吡咯烷硫代基团取代。多尼培南通过与青霉素结合蛋白PBP-2结合,抑制细菌细胞壁合成,显示出广谱、高效的抗菌活性。对绝大多数β-内酰胺酶稳定,对DHP-Ⅰ稳定。多尼培南对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活性,该产品于2005年9月首次在日本上市。 本论文以反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始原料,采用两种方法来合成多尼培南。合成方法1综合文献路线,采用价格相对较便宜的Boc酸酐作保护基,先通过6步反应合成侧链(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基氨基磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷(18),再与对硝基苄基羧酸酯母核24缩合,然后分两步脱去保护基,总收率为17.0%。该路线中合成的化合物28,尚未见文献报道。另外,采用“一锅法”保护侧链吡咯烷上的氮和活泼羟基;用硼氢化钾/氯化锌代替硼氢化钠还原酯基;分别脱除保护基Boc和PNB后,用异丙醇重结晶可以得到多尼培南结晶,避免了文献所用的树脂纯化。 合成方法2参考文献路线,采用PNZ作保护基,通过4步反应得到侧链,与母核24缩合后,Pd/C同时脱掉PNB和PNZ,得到多尼培南。对其中的还原、Mitsunobu缩合、氢化脱保护等反应进行了工艺研究和优化,特别是针对多尼培南不稳定与难以结晶的问题,研究了各种结晶条件,得到了纯度较好的多尼培南结晶,总收率为27.6%(以羟脯氨酸计)。 本论文还研究讨论了碳青霉烯类关键起始原料(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4AA)的合成,从L-苏氨酸和对苯二胺出发,通过7步反应,合成4AA。通过GC监测,确定环氧酸的最佳酸化条件;对关键的酸和胺的缩合步骤,平行试验了多种条件;在环合一步,用价廉易得的氨基锂及催化量的HMDS代替昂贵的LiHMDS进行反应;氮上苯基的脱除采用臭氧,避免了重金属试剂-硝酸铈铵的使用,总收率为29.8%。 多尼培南的结构经MS、IR、1H-NMR、13C-NMR、元素分析、DEPT以及HMQC谱确证,4AA经HPLC检测含量>98%。各关键中间体经1H-NMR、HPLC等方法确证。
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