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溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)属于炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的一种,其发病病情轻重不等,多呈现反复发作或长期迁延的慢性过程,具有主要累及直肠、结肠黏膜和黏膜下层的慢性非特异性炎症特征。越来越多的证据表明UC的发病率正逐年增多。根据病情轻重程度不同,目前对UC采用不同的治疗方法,但是临床对UC的治疗均还不能真正治愈疾病,仅能在一定程度上缓解相关症状,并常伴随有副作用,使病人依从性降低。因此,研制有效的抗UC药物有显著的必要性。近期研究发现,X-盒结合蛋白-1 (X-box binding protein-1, XBP1)转录因子表达的缺失或下调会促进UC的发生和发展,XBP1可能成为治疗UC潜在的、新的药物作用靶点。然而,除本课题组之外,目前尚未有其他文献展开基于XBP1靶点的抗UC药物的研究。黄连碱具有降血糖、抗菌、抗病毒、抗癌、心肌保护等多种生理活性,黄连碱类似物的抗UC活性也已经被证实。本论文以氯化黄连碱季铵盐为起始原料,以文献调研和课题组前期工作的经验为基础,结合黄连碱的结构与性质,以改善其稳定性、脂溶性,增加其生理活性为目标,对黄连碱开展了一系列的结构修饰。共设计并合成8-亚烃基二氢黄连碱衍生物、N-二氢黄连碱-8-亚基胺类衍生物、8-N,N-二取代胺基黄连碱季铵盐类衍生物、8-N,N-二取代胺基-13-取代黄连碱季铵盐类衍生物、8,8-二取代二氢黄连碱衍生物、8,8-二取代四氢黄连碱-7,13a-亚胺盐衍生物、5,6-二去氢-8,8-二取代-13-羰基四氢黄连碱-7,13a-亚胺盐衍生物、二氢黄连碱烷基季铵盐衍生物、13-酰氧基取代黄连碱季铵盐衍生物和[1,4]二嗯烷并[2’,3’：7,8]异喹啉并[3,2-a][1,4]二噁烷并[2,3-g]异喹啉型黄连碱类似物等十类黄连碱衍生物,包括目标化合物共计119个,其中新结构化合物117个,已知化合物2个。合成的化合物均经1H-NMR、13C-NMR、ESIMS分析完成结构鉴定,部分化合物的鉴定还包括NOE、IR、HRESIMS等实验。本论文对所合成的119个目标化合物进行了抗UC的体外药理活性测试并对部分化合物进行了体内活性实验筛选。发现了以N-二氢黄连碱-8-亚基芳胺衍生物5e-1和N-二氢黄连碱-8-亚基脂肪酰胺衍生物10d为代表的具有抗UC潜力、新结构、新作用靶点的目标分子,并对其进行了构效关系的总结与探讨。(1)肠上皮细胞-6(IEC-6细胞)存活率实验显示：除N-二氢黄连碱-8-亚基脂肪胺类衍生物(烷基碳原子数大于6)、8-N,N-二取代胺基黄连碱季铵盐类衍生物、8-N,N-二取代胺基-13-取代黄连碱季铵盐类衍生物和5,6-二去氢-8,8-二取代-13-羰基四氢黄连碱-7,13a-亚胺盐衍生物外,其他系列化合物对IEC-6细胞均具有较好的细胞存活率,为进一步体内抗UC活性实验提供了很好的基础。(2)对在IEC-6细胞上未显示出明显细胞毒性的化合物进行了XBP1激活活性评价,结果显示：N-二氢黄连碱-8-亚基芳香胺类衍生物、N-二氢黄连碱-8-亚基脂肪酰胺类衍生物、二氢黄连碱烷基季铵盐衍生物和[1,4]二噁烷并[2’,3’：7,8]异喹啉并[3,2-a][1,4]二噁烷并[2,3-g]异喹啉型二氢黄连碱类似物中部分化合物显示较好的XBP1激活活性,一些化合物对XBP1基因启动子的转录激活活性达对照组的2.11～3.75倍。(3)对显示较好XBP1激活效应的部分化合物进行了浓度依赖测试。部分化合物表现出较好的体外活性,化合物5e-1、10d、5r-2、21的EC50值分别为13.2nM,32.5 nM,11.4 nM和36.3 nM。(4)初步的抗UC动物体内药效实验结果显示：化合物5e-1、10d、10j、18a和21均表现出一定的体内活性。综合化合物对DSS诱导C57b1/6j小鼠UC模型动物体重和结肠挛缩的影响,结合DAI和CMDI等多项指标综合评价,化合物5e-1的活性明显优于阳性对照药SASP;化合物10d、10j、18a和21的体内抗UC活性稍差于5e-1但与阳性药SASP作用相当。对所合成的部分目标分子进行了体外肿瘤细胞株生长抑制活性筛选,实验结果表明：与阳性药紫杉醇相比较,大部分化合物对HCT116、HT29、MCF7和MDAMB231肿瘤细胞株具有较弱的体外生长抑制活性,只有极少数化合物能达到甚至超过紫杉醇的抑制率。对抑制率较好的目标物进行了浓度依赖试验并计算了IC50值,同时评价了对IEC-6细胞的细胞毒性。实验结果发现：部分化合物不仅具有较好的肿瘤细胞株生长抑制活性,同时对IEC-6细胞显示较好的存活率；化合物8g对HCT116细胞株的IC50值为8.89×10-6 mol/L,对HT29细胞株的IC50值为0.81×10-6 mol/L,而IEC-6细胞存活率为81.3%；化合物9b-1对HCT116细胞株的IC50值为3.15×10-6 mol/L,对HT29细胞株的IC50值为6.65×10-6 mol/L,而IEC-6细胞存活率为92%。论文研究结果为黄连碱类似物的创新药物研究提供了科学依据。