维甲酸X受体α(RXRα)是核受体家族的重要成员,在机体中参与包括肿瘤等众多的生物学过程。RXRα的功能紊乱和表达异常同肿瘤的发生发展具有重要关联。在肿瘤细胞及肿瘤组织中含有N端缺失的RXRa即tRXRa。研究表明tRXRα可以通过与PI3K的调节亚基p85α相互作用增强TNFα激活的PI3K/AKT信号通路,促进肿瘤细胞生长。然而,tRXRα是否参与其他的信号通路来调节肿瘤生长还不清楚。RXRα的活性受到其配体的特异性调控,新型配体的发现对于了解RXRα的生理学活性和病理学功能具有重要的意义。我们的研究表明,tRXRα能够通过与TNFa/TNFR1/NFκB信号通路中的重要因子TRAF2相互作用增强TNFα所诱导的NFκB信号通路活性。同时,我们还发现了两个新型的RXRα硝基苯乙烯衍生物配体—Z-10和Z-12。这类化合物能够以一种独特的方式与RXRα结合,导致RXRα构像变化及其转录活性的激活。对其结构进行分析发现,此类化合物的结构非常独特,与RXRα经典配体不同,其没有与RXRαLBP中Arg316结合形成离子键和氢键的羧基,而只含有一个硝基,并且硝基对于Z化合物结合RXRα是必需的。对其生物学活性研究发现,Z-10和Z-12能够逆转TNFa诱导的IκBα降解,抑制NFκB报告基因活性。进一步对其作用机制的研究表明,Z-10和Z-12通过破坏tRXRα与TRAF2的相互作用,以RXRα/tRXRα依赖的方式抑制TNFα激活的NFκB信号通路活性。TNFα同时具有促进细胞生存和细胞凋亡的生物学活性,因此TNFα单独处理并不能抑制肿瘤细胞生长,但当Z-10或者Z-12与TNFα共同处理细胞时,Z-10和Z-12能够通过抑制TNFα激活的NFκB生存通路激活TNFα依赖的外源性凋亡通路,抑制肿瘤细胞在体内和体外生长。总之,我们的研究结果发现了一种新型的RXRα配体,丰富了 RXRα配体的研究内容,为RXRα的功能研究找到了一个新的探针;同时我们揭示了 tRXRα的一种新的促进肿瘤细胞生长的作用机制,即通过增强TNFα所诱导的NFκB活性,揭示了一个新的TNFα/NFkB信号的调控方式;我们的研究还发现TNFa和Z化合物以tRXRα依赖的方式协同抑制肿瘤生长的作用和机制,这为我们以tRXRα为靶点,开发更为安全、有效、可控的抗肿瘤药物提供理论基础与实验依据。