c-Abl与SOCS-3的相互作用及elF4B在细胞转化中的功能研究

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c-Abl蛋白具有广泛的亚细胞分布且可以被各种细胞外刺激所激活,在细胞生长、存活、入侵、粘附和迁移等生命活动过程中发挥重要的作用。c-Abl是第一个被确定为致癌基因(如v-Abl、Bcr-Abl)所需的由逆转录病毒或染色体易位所造成的白血病的基因。近年来,已经发现来自乳腺癌、结肠癌、肺癌和肾癌等癌细胞中c-Abl被激活。有研究表明c-Abl是通过活化JAK/STAT信号通路启动下游基因的转录。另一方面,SOCS家族蛋白作为细胞因子信号通路的抑制因子,能有效地关闭JAK/STAT信号通路,从而维持机体免疫细胞正常的生理平衡。本文研究了c-Abl与SOCS-3的相互作用,旨在揭示c-Abl在介导肿瘤细胞生长过程中的作用是否通过改变SOCS-3的负调控功能来实现的。结果表明c-Abl与SOCS-3之间存在明显互作,且c-Abl对SOCS-3的Y204和Y221磷酸化位点具有明显的酪氨酸磷酸化作用。293T细胞中过表达JAK2、SOCS-3和c-Abl后,c-Abl介导的SOCS-3酪氨酸磷酸化使SOCS-3失去了抑制JAK2活性的功能。裸鼠致瘤实验表明,白血病细胞(BV173)中干扰c-Abl的表达能明显抑制肿瘤的生长。在BV173细胞中过表达SOCS-3或另外两个重要磷酸化位点突变(Y204F,Y221F)的SOCS-3,发现SOCS-3酪氨酸磷酸化位点的突变可以显著促进细胞凋亡且抑制肿瘤在裸鼠体内的生长。由此可见,c-Abl介导的SOCS-3酪氨酸磷酸化可以破坏其对JAK/STAT信号通路的负调控机能,从而促进了肿瘤细胞的生长。这些研究为治疗某些癌症提供新的分子靶点,也为治疗其他与持续活化JAK/STAT信号相关的肿瘤提供一定的理论参考。  另一方面,真核转译起始因子4B(eIF4B)在启动蛋白质翻译过程中发挥重要作用。研究发现在白血病中eIF4B是高度磷酸化的状态,这与白血病的发生具有很重要的关系。本研究发现多种白血病细胞中eIF4B处于高度磷酸化状态,且eIF4B Ser422的磷酸化水平受到JAK/STAT/Pim以及PI3K/Akt两条通路的共同调节,不管抑制哪条信号通路都能使eIF4B的磷酸化下调。进一步研究发现,在BV173细胞中干扰eIF4B能明显诱导细胞凋亡。裸鼠致瘤实验表明,干扰eIF4B的表达能明显抑制肿瘤在小鼠体内的生长。
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