糖尿病是一种血液中有异常高水平葡萄糖的慢性代谢性疾病。近些年来随着人们生活水平的日益提高,由于工作生活压力大、缺乏体育锻炼以及在饮食方面放纵等原因,糖尿病已经成为影响人类健康的全球性疾病之一。糖尿病主要分为1型糖尿病和2型糖尿病,其中2型糖尿病患者高达90%。目前市场上针对糖尿病的治疗有多种药物,如作用于α-葡萄糖苷酶、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体、二肽基肽酶IV（DPP-4）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）等靶点的药物,其中不少药物都取得了巨大的成效,对治疗糖尿病具有积极的意义。同时一些新的治疗糖尿病的靶点也在研究,如G蛋白偶联受体119（GPR119）、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）、胰高血糖素受体（GCGr）、G蛋白偶联受体40（GPR40）、糖原合成酶激酶3（GSK-3）、糖原磷酸化酶（GP）等。双靶点药物的设计是近些年来药物研究的一个方向,并显现出多种优势,如低毒性、开发成本低和避免了不同药代动力学的问题等。根据研究显示GPR119激动剂和DPP-4抑制剂的组合可显着增加血浆中活性GLP-1的水平并加速葡萄糖清除,因此我们用GPR119激动剂和DPP-4抑制剂药效团拼合的方法,将一系列四氢吡啶并嘧啶类化合物设计为具有降血糖活性的GPR119和DPP-4的双重调节剂。化合物AR231453是由Arena公司开发的第一个用于口服的小分子GPR119激动剂,该化合物的母核结构是硝基嘧啶环,其显示出良好的体外药理活性和体内高效降糖作用。因此我们在其母核结构上进行优化修饰,对其母核进行重新设计,合成了四氢吡啶并嘧啶环。同时我们还保留了具有GPR119激动剂活性的尾部结构邻氟对甲砜基苯胺和邻氟对氰基苯胺。最后我们从DPP-4抑制剂中提取了七个有效片段与四氢吡啶并嘧啶的母核拼接。我们以苄胺、丙烯酸甲酯、N-苄基甘氨酸乙酯和4-溴丁酸乙酯等为原料,通过一系列加成反应、亲核取代、Claisen（酯）缩合反应、环合反应、卤代反应、Buchwald-Hartwig偶联反应和脱卞基反应等最终合成了两个系列共26个目标化合物。目标化合物的结构基本都经过¹H-NMR、¹³C-NMR、HRMS等谱图予以表征,并进一步考察了其生物活性。在其体外活性检测中发现,化合物31表现出最强的GPR119激动活性(EC₅₀=8.7 n M),在10μM时对DPP-4的良好抑制率为74.5%。此外,在C57BL/6N小鼠口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中,化合物31以30 mg/kg的剂量服用时将小鼠的血糖AUC_0-2h降低19.5%,这比同剂量的维格列汀（16.4%）更为有效。药效结果显示,化合物31可以作为作用于GPR119和DPP-4靶点的双重调节剂。