目的:为明确诊断3个血小板减少症家系并为其提供遗传咨询,本研究分析3个血小板减少症先证者的表型及家系资料,通过目标序列捕获测序对3个血小板减少症家系进行遗传学研究并探讨血小板减少的发病机制。方法:1.收集先证者临床资料并进行家系调查,采集先证者及部分家系成员外周血,Wright-Giemsa染色观察血小板及中性粒细胞形态;2.提取受试者全基因组DNA进行目标序列捕获测序并进行Sanger测序验证;3.基因型-表型共分离法结合生物信息学分析基因突变致病性及致病机制;4.免疫荧光染色分析新发突变先证者中性粒细胞内非肌性肌球蛋白重链ⅡA(Non-muscle myosin heavy chainⅡA,NMMHC-ⅡA)定位;透射电镜观察新发突变先证者血小板及中性粒细胞超微结构。结果:1.本研究共收集3个血小板减少症家系:家系Ⅰ中有16名成员,其中6例患病,1例伴发肾病,1例死于肾病,4例患有血小板减少病史,4例患者可见巨大血小板及粒细胞包涵体;家系Ⅱ中有4名成员,2例患病且均有巨大血小板及浅蓝色粒细胞包涵体,除先证者伴突发听力受损外,未见其他非血液系统症状。家系Ⅲ中共有7名成员,仅先证者一人患病,外周血可见大血小板及粒细胞包涵体。2.基因测序显示,家系Ⅰ中先证者及表姐携带MYH9 c.4270G>A(p.Asp1424Asn),姐姐MYH9基因无突变;家系Ⅱ中先证者及父亲携带MYH9 c.5818＿5819ins AATGGCCCGGAAAGGCGCCG,导致NMMHC-ⅡA移码突变,MYH9 p.G1940Efs*15,母亲无此突变;家系Ⅲ中先证者携带MYH9 c.283G>A(p.Ala95Thr),父母无此突变。3.MYH9 p.Asp1424Asn及p.Ala95Thr在数据库中已有报道,而MYH9 p.G1940Efs*15未有记录,为新发突变;基因型与表型分析显示MYH9p.G1940Efs*15与巨大血小板减少共分离;生信分析显示,MYH9p.G1940Efs*15位于蛋白相对保守区,导致S1943磷酸化位点丢失及非螺旋尾端序列电荷性质改变,属于有害突变。4.免疫荧光染色显示新发突变患者的中性粒细胞NMMHC-ⅡA呈聚集存在;新发突变血细胞的超微结构显示,中性粒细胞胞质内可见梭形包涵体,由微丝平行排列而成,其中可见核糖体颗粒沿微丝排布;血小板内可见线粒体肿胀及颗粒内容物分布不均。结论:本研究明确诊断了2个MYH9-RD家系及1例MYH9-RD散发病例。其中MYH9 p.D1424N、MYH9 p.A95T已有报道;家系Ⅱ中患者携带的MYH9 p.G1940Efs*15是一种新发突变,为国际首次报道,拓展了MYH9基因突变谱。MYH9 p.G1940Efs*15变异蛋白的S1943磷酸位点丢失及非螺旋尾部片段电荷性质的改变可能是MYH9-RD的重要分子机制。