HLA-G在结直肠癌中的表达及临床意义

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目的:  人类白细胞抗原G(human leukocyte antigen-G,HLA-G)最早发现在母胎界面的绒毛层细胞上表达,在维持母体对胎儿的免疫耐受中起重要作用。HLA-G作为重要的肿瘤介导的免疫抑制分子,已经在各种肿瘤中发现并且与肿瘤逃避、转移及预后密切相关。HLA-G初始转录物mRNA经选择性剪接后,编码产生七种异构体,包括四种膜结合型HLA-G1~G4和三种可溶型HLA-G5~G7抗原。我们首次将HLA-G与免疫评分联系,探讨其是否可作为免疫评分新内容,从而为免疫评分作为传统TNM癌症分类的新成员提供新依据。  方法:  1、结直肠癌患者肿瘤组织中HLA-G分子表达的检测收集457例结直肠癌患者肿瘤组织(N结肠=232,N直肠=225),免疫组织化学法检测组织HLA-G分子表达情况,分析HLA-G表达水平在结直肠癌患者中的预后价值。  2、结直肠癌患者外周血中sHLA-G表达水平的检测收集178例结直肠癌患者外周血标本以及113例健康受试者外周血标本,应用ELISA试剂盒测定外周血中sHLA-G水平,分析sHLA-G表达水平在结直肠癌患者中的预后价值。  结果:  1、结直肠癌患者肿瘤组织HLA-G分子表达的检测本文定义肿瘤组织HLA-G表达率高于5%(HLA-GLow)时为HLA-G表达阳性。正常组织中未检测到HLA-G分子表达,70.7%(323/457)的结直肠癌组织中可检测到HLA-G分子表达。数据分析显示,结直肠癌组织HLA-G分子表达与患者预后不相关(p=0.109);然而,当表达率高于55%(HLA-GHigh)时为,HLA-G表达与患者预后显著相关(p=0.042),并且可作为结直肠癌患者的独立预后因子。通过临床参数分层分别对HLA-GLow和HLA-GHigh患者进行生存分析,数据分析显示HLA-GLow对以下结直肠癌患者显示有意义的预测价值,例如女性患者(p=0.042)、老年患者(p=0.037);而HLA-GHigh对以下结直肠癌患者显示有意义的预测价值,例如女性患者(p=0.013)、老年患者(p=0.023)、结肠癌患者(p=0.016)、肿瘤分期3+4期患者(T3+4,p=0.018)、淋巴结分期1+2期患者(N1+2,p=0.044)、临床分期III+IV患者(AJCCIII+IV,p=0.037)。  2、结直肠癌患者外周血sHLA-G表达水平的检测与健康受试者相比,结直肠癌患者的sHLA-G水平显著增加(36.8U/ vs25.4U/ml,p=0.009)。已死亡结直肠癌患者的sHLA-G水平显著高于生存结直肠癌患者(46.8U/ml vs27.4U/ml,p=0.012)。高于sHLA-G中位水平患者(≥36.8U/ ml,sHLA-Ghigh)比低于sHLA-G中位水平患者(<36.8U/ml,sHLA-Glow)存活时间显著缩短(p<0.001),并且sHLA-G可作为结直肠癌患者的独立预后因子。通过临床参数分层分别对sHLA-Glow和sHLA-Ghigh患者进行生存分析,数据分析显示sHLA-G对以下结直肠癌患者显示有意义的预测价值,例如,女性患者(p=0.036)、老年患者(p=0.009)、肿瘤分期3+4期患者(T3+4)、淋巴结分期0期患者(N0,p=0.041)、远处转移患者(M0,p=0.014;M1,p=0.018)、临床分期I+II患者(AJCCI+II,p=0.018)。  结论:  HLA-G可以作为“免疫评分”的新指标,HLA-G表达与传统的临床病理TNM分期综合分析对同一病理分期的结直肠癌患者的预后判断具有重要意义。
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