【摘 要】
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背景及目的甲状腺癌(Thyroid cancer,TC)是最常见的内分泌系统恶性肿瘤,近年来发病率呈上升趋势,其最常见的病理分型是甲状腺乳头状癌(Papillary thyroid cancer,PTC)。通过手术治疗辅以放射性碘(radioactive iodine,RAI)治疗及TSH抑制治疗,大多数患者疗效显著。但有一部分患者因肿瘤出现去分化而发生复发或远处转移,伴有放射性碘治疗效果减弱甚至
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背景及目的甲状腺癌(Thyroid cancer,TC)是最常见的内分泌系统恶性肿瘤,近年来发病率呈上升趋势,其最常见的病理分型是甲状腺乳头状癌(Papillary thyroid cancer,PTC)。通过手术治疗辅以放射性碘(radioactive iodine,RAI)治疗及TSH抑制治疗,大多数患者疗效显著。但有一部分患者因肿瘤出现去分化而发生复发或远处转移,伴有放射性碘治疗效果减弱甚至消失,其主要原因是钠/碘同向转运体(sodium/iodide symporter,NIS)蛋白表达的减少或缺失。促进甲状腺癌再分化,恢复其摄碘能力,是一个潜在的治疗策略。近年来研究表明,在甲状腺癌去分化过程中自噬起到至关重要的作用;强心苷类(cardiac glycosides,CGs)药物能够诱导自噬,在体外抑制肿瘤细胞的增殖,但其具体机制尚不确定。本文通过在甲状腺乳头状癌裸鼠中应用强心苷类药物洋地黄毒苷(digitoxin),研究其对癌组织中自噬相关蛋白Beclin-1、LC-3以及NIS蛋白表达的影响,探讨其诱导自噬可能的机制,旨在进一步在体内验证其抗癌作用。方法建立裸鼠肿瘤模型后,随机分为5组:空白对照组、阳性对照组、洋地黄毒苷低剂量组、洋地黄毒苷中剂量组、洋地黄毒苷高剂量组,每组8只,分别给予生理盐水、雷帕霉素(1.5mg/kg)、洋地黄毒苷(0.2mg/kg)、洋地黄毒苷(1mg/kg)、洋地黄毒苷(5mg/kg),隔日腹腔注射。给药15天后,分析肿瘤体积,取下瘤体,选取抑瘤作用强且剂量适中的洋地黄毒苷剂量组作为实验组与空白对照组及阳性对照组行HE染色(Hematoxylin-eosin staining,HE stain)、Western blot检测及实时荧光定量PCR检测。检测各组甲状腺乳头状癌组织中NIS、Beclin-1、LC-3蛋白及m RNA的表达情况及各组PI3K/AKT/mTOR通路蛋白的磷酸化水平。结果观察裸鼠肿瘤体积发现:给药15天后,与空白对照组相比,阳性对照组、洋地黄毒苷低剂量组、洋地黄毒苷中剂量组、洋地黄毒苷高剂量组裸鼠肿瘤体积均降低(P<0.01);与阳性对照组相比,洋地黄毒苷低剂量组裸鼠肿瘤体积有所增加,但差异无统计学意义(P>0.05),洋地黄毒苷中、高剂量组裸鼠肿瘤体积均降低(P<0.01);与洋地黄毒苷低剂量组相比,洋地黄毒苷中、高剂量组裸鼠肿瘤体积均降低(P<0.01);与洋地黄毒苷中剂量组相比,洋地黄毒苷高剂量组裸鼠肿瘤体积有所降低,但差异无统计学意义(P>0.05)。HE染色结果显示:洋地黄毒苷组及阳性对照组部分区域可见肿瘤细胞胞浆淡染,细胞核淡染、缩小,核边缘不清晰,核浆比例减少,部分区域出现变性改变。Western blot结果显示:与空白对照组相比,洋地黄毒苷组NIS、Beclin-1、LC-3蛋白相对表达量增加(P<0.01);与空白对照组相比,阳性对照组Beclin-1、LC-3蛋白相对表达量增加(P<0.05),NIS蛋白相对表达量增加(P<0.01);与阳性对照组相比,洋地黄毒苷组NIS、Beclin-1、LC-3蛋白相对表达量增加(P<0.01)。实时荧光定量PCR结果显示:与空白对照组相比,洋地黄毒苷组及阳性对照组NIS m RNA、Beclin-1 m RNA、LC-3 m RNA相对表达量增加(P<0.01);与阳性对照组相比,洋地黄毒苷组NIS m RNA、Beclin-1 m RNA、LC-3 m RNA相对表达量增加(P<0.01)。对自噬相关通路PI3K/AKT/mTOR磷酸化水平进行检测发现:与空白对照组相比,洋地黄毒苷组及阳性对照组p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT及p-mTOR/mTOR比值降低(P<0.01);与阳性对照组相比,洋地黄毒苷组p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT及pmTOR/mTOR比值降低(P<0.01)。结论洋地黄毒苷能够抑制裸鼠甲状腺乳头状癌组织的生长,增加甲状腺乳头状癌组织中碘代谢相关的NIS蛋白及m RNA的表达水平,同时还能够增加自噬相关的Beclin-1、LC-3蛋白及m RNA的表达水平,并且可抑制自噬相关的PI3K/AKT/mTOR信号通路。
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