肺腺癌中铁死亡相关lncRNA预后模型的综合分析

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肺癌是起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤,发病率和死亡率高,是对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高,男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位,女性发病率占第二位,死亡率占第二位,其发病率近几年持续增长。寻找肺癌新的预后指标治疗方法,是目前肺癌研究中的重大课题之一。不同于细胞凋亡、细胞坏死、细胞焦亡和自噬等死亡方式,铁死亡(ferroptosis)是由铁依赖的脂质活性氧途径。其发生机制主要为Fe2+将电子转移给细胞内的氧原子,氧原子产生ROS,使得细胞膜或细胞器膜上的长链不饱和脂肪酸中的磷脂分子被过氧化,生成脂质过氧化物,进而使生物膜变薄和曲率增加,导致细胞膜破裂进而造成细胞死亡。长链非编码RNA(lncRNA)即长度超过200个核苷酸的RNA,其进化保守度及表达量低,蛋白质编码能力有限,但近年来研究发现,lncRNA在癌症的发病机制、肿瘤发生和血管生成中起重要作用。lncRNA能够在不同水平上调节基因表达,包括组蛋白修饰、转录和转录后调控,可充当相互作用的蛋白质、DNA和RNA的激活剂或引导剂。越来越多的证据表明,lncRNA可以在几乎所有的生物学过程中发挥关键作用,包括干细胞维持、细胞增殖、细胞凋亡、细胞侵袭和转移。报道的参与癌症发生发展的异常表达的lncRNA数量不断增长,并且越来越多的证据表明,功能性lncRNA是较为有前景的生物标记物和预后的潜在靶标。癌症的发展和进展与周围基质的变化相一致。癌细胞可以通过分泌各种细胞因子、趋化因子等在功能上构建其肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)。这导致周围细胞的重新分组,使它们能够在肿瘤存活和进展中发挥决定性作用。免疫细胞是肿瘤基质的重要组成部分,并且在这一过程中起着至关重要的作用。越来越多的证据表明,先天免疫细胞(巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞、先天淋巴细胞、髓源性抑制细胞和NK细胞)以及适应性免疫细胞(T细胞和B细胞)存在于肿瘤微环境中。在本研究中,我们基于癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)提取铁死亡的基因,建立了铁死亡相关m RNAs和lncRNAs的共表达网络。通过单变量和多变量Cox分析,构建铁死亡相关的lncRNA预后模型,命名为Fer RLSig。Fer RLSig是由10个与铁死亡相关lncRNA组成,分别为AL606489.1、AC106047.1、LINC02081、AC090559.1、AC026355.1、FAM83A-AS1、AL034397.3、AC092171.5、AC010980.2和AC123595.1。Fer RLSig的高风险分组与较差的总生存期显著相关,且HR(风险比)=1.412。特性曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)和主成分分析(Principal components analysis,PCA)进一步验证了模型的准确性,表明Fer RLSig具有良好预测效果。接下来,我们开发了Fer RLSig与临床病理特征相结合的预测生存率预测的列线图,建立了一个直观的预测生存率软件来预测患者的OS。此外,富集分析(GSEA)显示Fer RLSig参与了许多与恶性肿瘤相关的免疫调节通路。基于风险模型,我们发现高风险组和低风险组之间的免疫状态和对免疫治疗、化疗和靶向药物治疗的反应存在显着差异,这些结果为LUAD的发病机制提供了新的见解,并可能为免疫学研究和精准用药治疗提供有价值的信息。
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