论文部分内容阅读
目的：通过昆明种品系小鼠急性毒性(LD50的测定)试验、SD品系大鼠长期毒性(90d)与停药恢复期(14d)试验、SD品系孕鼠致畸胎生殖毒性试验，观察检测骆驼蓬总碱口服灌胃后受试动物出现的毒性反应及蓄积中毒的症状和靶器官；对骆驼蓬总碱毒性反应发生的危害程度进行安全性评价，为拟开发骆驼蓬总碱成为抗消化系统恶性肿瘤新药而提供临床用药剂量的安全参考范围。
方法：1.急毒试验：通过对小鼠灌胃给骆驼蓬总碱，观察受试小鼠急性毒性反应出现的症状与死亡情况；观察毒性作用的靶器官，计算急性毒性(LD50)反应的剂量。
2.长期毒性试验：通过对SD品系大鼠灌胃给药90d及停药14d恢复期，观察骆驼蓬总碱对受试大鼠一般生理性自主活动状况、摄食量、体重增长、尿常规、血常规、血液生化指标、ECG、脏体比及各重要脏器毒性反应的损害程度，首先出现的中毒症状和严重程度，蓄积中毒的靶器官及其恢复和发展的情况；为拟定临床人长期用药提供安全范围的评价资料。
3.孕鼠致畸胎毒性试验：采用口服灌胃骆驼蓬总碱的方法，观察和病检该受试药品不同剂量对孕鼠生殖期胚胎各项生长发育指标的致畸变影响；其中包括：(1)孕鼠检查；(2)胎数外观检查；(3)骨骼生长发育状态；(4)重要内脏的形态及部分脏器的病理切片镜检等内容。
结果：1.急性毒性试验：骆驼蓬总碱对昆明种品系小鼠灌胃所测的LD50为1148.42mg/kg；LD50的95％可信限为1076.79～1220.05mg/kg；LD50的平均可信限为1148.42±71.63。
2.长期毒性试验：骆驼蓬总碱(288.5mg/kg.d、144.25mg/kg.d、72.13mg/kg.d)对大鼠灌胃给药90d、停药14d恢复期后的长期毒性试验观察所见：与空白对照组比较，骆驼蓬总碱高、中、低剂量对受试大鼠一般性生理活动状况，即：自主性行为、摄食量、体重增长、血常规、尿常规、ECG、脏器系数、各重要脏器组织形态和组织病理切片镜检显示各项指标未见有明显异常的病理性损害改变(P＞0.05)，未见有药物蓄积造成的明显毒性反应的靶器官存在；除高剂量组部分受试大鼠在给药观察期间出现中枢神经系统不同程度的兴奋症状外，中、低剂量组未见有异常毒性症状出现；但尿常规、血液生化指标与空白对照组比较个别组出现异常差异(P＜0.05)。
3.孕鼠致畸胎生殖毒性试验.：给妊娠7d的SD品系孕鼠口服灌胃骆驼蓬总碱高剂量组(144.25 mg/kg.d)、中剂量组(72.13mg/kg.d)和低剂量组(36.07mg/kg.d)，1次/日，连续10d。与空白对照组比较，未见骆驼蓬总碱对孕鼠胚胎期胎鼠有明显致畸毒性作用。
结论：1.灌服骆驼蓬总碱后昆明种品系小鼠的急毒反应的症状为中枢神经系统先兴奋后抑制，在给药4小时后陆续出现死亡。测得LD50为1148.42mg/kg；LD50的95％可信限为1076.79～1220.05mg/kg。
2.长期毒性试验：骆驼蓬总碱(288.5mg/kg.d、144.25mg/kg.d、72.13mg/kg.d)对大鼠灌胃给药90d、停药14d恢复期后的长期毒性试验观察所见：与空白对照组比较，骆驼蓬总碱高、中、低剂量对受试大鼠一般性生理活动状况，即：自主性行为、摄食量、体重增长、血常规、尿常规、ECG、脏器系数、各重要脏器组织形态和组织病理切片镜检显示各项指标未见有明显异常的病理性损害改变(P＞0.05)，未见有药物蓄积造成的明显毒性反应的靶器官存在；除高剂量组部分受试大鼠在给药观察期间出现中枢神经系统不同程度的兴奋症状外，中、低剂量组未见有异常毒性症状出现；但尿常规、血液生化指标与空白对照组比较个别组出现异常差异(P＜0.05)。
3.孕鼠致畸胎毒性试验：骆驼蓬总碱在孕鼠怀孕第7日开始灌服给药，连续给药10日后处死孕鼠，进行孕鼠、胎鼠外观、胎鼠骨骼及胎鼠内脏检查，与空白对照组比较未见有显著性异常差异(P＞0.05)。提示：骆驼蓬总碱高、中、低剂量对SD孕鼠胎鼠重要内脏、骨骼及体型外观的生长发育未见有致畸作用出现。