细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)是最大的药物代谢酶蛋白超家族之一,主要存在于肝脏中。P450酶的其中一个重要特点是易受各种药物和不同结构化合物的诱导。而在临床联合用药时,可能发生与P450酶诱导相关的药物相互作用。P450酶的诱导作用能引起药物肝脏或小肠清除率的改变,进而影响血药浓度。因此,诱导作用能引起个体与个体之间或个体本身对药物代谢的差异,引起药物相互作用。联合用药会引起药物失效或产生药物副作用。CYP3A酶在体内含量最高,在肝脏和小肠中都有分布,其底物相当广泛,临床一半以上药物由其参与代谢,CYP3A在药物相互作用中有很重要的作用。佐米曲坦作为治疗偏头痛的药物,临床上很有可能与其它很多药物联合使用,而且也有研究证明它能与很多药物产生相互作用。因此,本文研究佐米曲坦对肝脏CYP3A的诱导作用,能对临床安全和理用药提供一些科学依据。本文分以下两部分进行。 第一部分 佐米曲坦CYP3A诱导作用的体内研究 佐米曲坦诱导大鼠以后,从几个方面来研究佐米曲坦对大鼠肝中CYP3A酶的诱导作用。首先,我们采用睾酮和硝苯地平为CYP3A酶的探针底物,体外孵育法作为代谢研究方法,测定佐米曲坦诱导后大鼠肝微粒体中CYP3A的活性变化。同时,留取一部分诱导过的大鼠肝组织采用RT-PCR法测定CYP3A1和CYP3A2 mRNA表达的变化情况。最后,选用咪达唑仑作为CYP3A的体内探针,大鼠用佐米曲坦诱导后,尾静脉注射咪达唑仑,测定血浆中药物的浓度,分析药物动力学参数。结果我们发现,经佐米曲坦诱导的雄性大鼠肝微粒体与经地塞米松诱导的大鼠肝微粒体相似,对睾酮和硝苯地平都表现出了很强的代谢活性,与空白对照组比有明显差异。而佐