【摘 要】
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R-四氢罂粟碱甲酸盐是合成非去极化肌肉松弛剂顺阿曲库胺的重要中间体。以3,4-二甲氧基苯乙腈为起始原料,依次经还原、水解、酰化、脱水环化,还原等5步合成了四氢罂粟碱,对其
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R-四氢罂粟碱甲酸盐是合成非去极化肌肉松弛剂顺阿曲库胺的重要中间体。以3,4-二甲氧基苯乙腈为起始原料,依次经还原、水解、酰化、脱水环化,还原等5步合成了四氢罂粟碱,对其具体工艺进行了探讨和优化。并对其合成工艺进行了系统研究和优化。中间体3,4-二氢罂粟碱的最佳合成工艺为:n(底物):n(P22O5):n(ZnCl2·4H2O)=1:5:0.1,收率达到79.0%。对四氢罂粟碱的拆分工艺进行了优化。首先以N-乙酰-L-亮氨酸为拆分剂与四氢罂粟碱形成非对应异构体,再分别用乙醇和丙酮作溶剂,前两次采用搅拌结晶,第三次采用静置结晶,拆分时间缩短到22 h,得到R-构型纯度为99.9%,收率为38.6%。采用CHIRALPAK IA手性柱,以V(正己烷):V(乙醇):V(二乙醇胺)=85:15:0.1的混合溶剂为流动相、柱温T=35℃,对四氢罂粟碱R,S构型进行手性分离,ts/min=11.100,tR/min=14.200,Rs=2.10。对S-四氢罂粟碱的消旋转化进行了研究。将纯度为79.1%S-四氢罂粟碱经S粉脱氢氧化、还原得到四氢罂粟碱外消旋体,纯度90.0%,收率73.9%。对S-四氢罂粟碱S粉氧化过程的副产物进行了分离和结构表征,通过核磁,质谱证明副产物为罂粟碱和(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉)-(3,4-二甲氧基)-苯甲酮,通过控制条件:n(S-四氢罂粟碱):n(S)=1:2,V(甲苯):m(S-四氢罂栗碱)=10:1,在110~120℃下反应3 h,可以尽量控制副反应,提高收率。
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