论文部分内容阅读
光学治疗以毒性低、创伤小、选择性好及可重复治疗等优势,已发展成为肿瘤疾病治疗的重要手段,光学治疗主要包括光动力学治疗（PDT）和光热治疗（PTT）两种治疗方式。PDT是一种非侵入性、毒副作用低的治疗方法。PTT是一种利用外部光源照射具有较高光热转换效率的材料,将光能转化为热能杀死癌细胞的治疗方式。目前光学治疗由于可见光穿透深度的限制和光热试剂缺乏靶向性,使其运用受到限制。因此,探索PTT与PDT协同治疗的光学治疗方式,设计出具有高活性及靶向性的光学治疗试剂是克服单一治疗方式的主要手段。本文总结了具有PDT和PTT类化合物在肿瘤治疗方面的应用,设计并合成了三个不同锰纳米复合物,通过IR、UV、TEM、AAS等方式对纳米颗粒进行了结构表征,并研究了纳米复合物的催化水氧化性能、光热转换效率以及生物体内、体外治疗活性。主要创新结果如下:（1）合成了吡咯甲酮锰配合物（PdpaMn）,通过与氟硼吡咯类荧光化合物（DBA）进行氢键组装得到新型超分子化合物（Mn-DBA）。Mn-DBA与牛血清蛋白（BSA）自组装的形成蛋白纳米颗粒,进一步用聚乙二醇叶酸（PEG-FA）的功能化修饰,得到具有低毒性、靶向性、磁共振成像以及光学治疗能力为一体的多功能纳米颗粒（Mn-DBA@BSA-PF）。实验发现,纳米颗粒在酸性环境下能够酸诱导释放抗癌化合物Mn-DBA并在肿瘤内高度积累,有效抑制乳酸脱氢酶（LDH-A）的表达;二价锰纳米复合物同时能够作为T1信号造影剂。氢键驱动的染料与配合物间的能量转移使得纳米颗粒在红光LED灯照射下具有优异的光热治疗效果及催化水氧化性能。这是首次报道的以锰配合物和荧光化合物组装合成的用于肿瘤诊断和治疗的蛋白纳米复合物。（2）合成了核酸适配体修饰的、抑制缺氧诱导因子（HIF-1α）表达的新型靶向乳酸氧化剂Mn-D@BPFe-A,作为体内、体外氧化水和乳酸的光驱动纳米反应器。纳米颗粒表面羧基与Fe3+的配位,继而与适配体GAG识别,实现了一种新型核酸适配体表面修饰的方法。核酸适配体修饰的纳米表现出肿瘤内高度积累,低生物毒性和光增强抗癌性质。纳米颗粒内DOX-锰配合物能实现光驱动配体与金属之间的电荷转移,催化水氧化产生羟基自由基,选择性降低肿瘤组织中的乳酸水平。此外,药物DOX的连接使得纳米颗粒具有光热治疗效应,体现了肿瘤疾病PDT与PTT和化疗的结合,有效抑制了HIF-1α以及葡萄糖转运体（Glut-1）在HepG-2肝癌细胞中的表达,研究结果为多功能纳米反应器的设计提供了新的思路。（3）制备了锰配合物和纳米CuS偶联的纳米复合物Mn-CuS@BSA-FA。其在808 nm激光照射下表现出良好的光热治疗效果。锰配合物与纳米CuS表面羧基配位,使得纳米颗粒具有更优异的光热转换效率,造成肿瘤细胞热死亡;同时在近红光驱动下纳米复合物催化水氧化产生羟基自由基,有效氧化乳酸生成丙酮酸,切断了肿瘤细胞内的能量供应。此外,对肿瘤细胞内HIF-1α以及Glut-1以及LDH-A的表达表现出明显的抑制效果。