4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯对肺腺癌A549细胞增殖和迁移影响及其可能的机制

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目的:本研究旨在探讨4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯(4-amino-2-tri-fluoromethyl-phenyl ester,ATPR)对肺腺癌A549细胞增殖和迁移的影响及其可能的机制。方法:选取对数期生长的A549细胞,分为ATRA(1,5,10,15,20mg/L)处理组,ATPR(1,5,10,15,20mg/L)处理组,溶剂对照组和空白对照组,接种于96孔板,用MTT法检测不同浓度的ATRA或ATPR处理A549细胞3d后对其增殖的影响。药物处理A549细胞3d后,划痕实验检测ATRA或ATPR对A549细胞迁移的影响;免疫荧光实验检测ATRA或ATPR对A549细胞中小窝蛋白1(CAV1),维甲类X受体α(RXRα)表达和分布的影响;Western blot实验检测不同浓度的ATRA或ATPR对A549细胞增殖(RARs,RXRs)和迁移(MLCK,p-MLC,MLC,p-P38,P38)相关蛋白表达的影响。同时ML-7处理A549细胞3d,进一步检测ML-7对A549细胞中MLCK表达及细胞迁移的影响。结果:与ATRA组比较,ATPR抑制A549细胞增殖和迁移的能力更加明显(P<0.05),随着药物浓度的增加ATPR抑制A549细胞增殖和迁移的能力逐渐增强。ATRA和ATPR对A549细胞增殖的半数抑制浓度(IC50)分别为37.35mg/L和8.76mg/L,ATRA(5mg/L)和ATPR(5mg/L)对A549细胞迁移的抑制率分别为40%和66%。ATPR处理A549细胞3d后,免疫荧光结果提示:与溶剂对照组比较,ATPR可以使A549细胞中CAV1向胞膜转移,RXRα向胞核集中。ATPR可以使RARα和RARγ在A549细胞中表达增强,RXRα与RXRγ表达下降,RARβ和RXRβ的表达未见明显改变,其对RARs和RXRs表达的影响随着药物浓度的增加而显著,提示ATPR可能通过对RARs和RXRs表达和分布的影响来抑制A549细胞增殖。Western blot结果显示,与溶剂对照组比较,A549细胞中CAV1,MLCK的表达以及P38和MLC的磷酸化水平均下降,其作用随着药物浓度的增加更明显(P<0.05),而P38和MLC的表达并未发生有统计学意义的改变,MLCK特异性抑制剂ML-7处理A549细胞3d后,可以显著抑制其迁移并使MLCK的表达下降(P<0.05),表明ATPR可能通过P38信号通路下调MLCK的表达,影响MLC磷酸化水平,进而抑制A549细胞迁移。结论:ATPR对A549细胞增殖和迁移有显著的抑制作用,通过影响CAV1、RARs、RXRs在细胞内的表达和分布可能为其机制之一。ATPR也可能通过抑制P38信号通路下调MLCK的表达影响MLC磷酸化水平,从而抑制A549细胞的迁移。
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