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研究背景
当今时代，气候变化被认为是威胁人类健康的最大挑战之一，控制气候变化带来的负面影响已成为全球范围内共同目标。近年来，我国与气象因素密切相关的某些传染病发病率仍处于较高水平，由于其造成的社会经济负担日益加重，气象因素对人类健康水平造成的不良影响受到越来越多的关注。
手足口病是我国法定的丙类传染病之一，是由多种肠道病毒感染所致。小于5岁儿童的发病率最高，该病具有高度传染性，可通过直接接触、飞沫、粪口等多种途径传播。近年来，其发病率常年位于丙类传染病的首位，已成为我国重点关注的公共卫生问题之一。
既往研究表明平均气温、相对湿度等气象因素可通过影响病原体、宿主和人类行为等多个方面影响手足口病的发生和流行，但不同地区的研究结果存在较大的争议，甚至相互矛盾。且大多研究中仅研究单气象因素的作用，对气象因素间的协同作用的研究较少。同时，大部分研究多采用相对危险度来反映气象因素对手足口病的影响程度，缺乏从公共卫生角度评估疾病归因于气温的发病风险。实时再生数(Rt)是指t时刻平均一个发病的病例可引起的继发病例的预期数量，其可反映疾病在人群中传播力的实时变化。
为了更好的了解手足口病的变化规律和流行趋势，目前已开展了大量的预测模型研究，及时有效的预测可有效地减少手足口病的流行风险和不利影响。但目前的预测模型受到自变量的共线性、拟合度等问题导致模型的实用性较差，操作较复杂，缺乏一个简单有效的高精度预测模型。同时，我国目前使用的传染病预警系统基于常规报告的病例数，当预警信号发出时，传染病已经发生，预警准备时间相对较短，且无法预警还没有发生的疫情。
本研究以全国手足口病的监测资料为基础，采用全局自相关和时空扫描方法在全国水平上分析手足口病的时空分布特征，利用地理探测器模型探测影响其空间分布差异的气象因素。系统全面的量化气象因素对手足口病发病的效应值，归因风险、异质性来源，在高发聚集区计算疾病的Rt和预警预测研究。本研究结果将有助于更全面的了解气象因素对人类健康的影响，有助于制定更为合理的防控措施，有效地遏制手足口病的流行。
研究目的
1.了解2014-2016年我国手足口病病例的三间分布情况。
2.分析手足口病在空间分布上的异质性，探讨影响其分布差异的气象因素。
3.评估气象因素对我国手足口病发病的区域差异、归因风险、异质性来源，并在疾病高发聚集区探讨气象因素对疾病传播能力的影响。
4.在疾病高发聚集区建立预测预警模型，预测手足口病的流行趋势并及时预警。
研究方法
1.资料来源2014年至2016年全国334个地级市逐日手足口病数据来源于中国疾病预防控制中心法定传染病监测报告系统;同期逐日气象资料下载于中国气象科学数据共享网，利用平均气温和相对湿度计算温湿度指数。人口、经济、社会学数据资料来源于《中国城市统计年鉴》。由于手足口病的易感人群为5岁以下儿童，在本研究中，主要研究5岁以下儿童的手足口病发病情况。为减少结果的不确定性，从全国334个地级市中筛选手足口病发病数大于全国第五百分位数(P5)的324个城市作为研究地区。
2.统计学分析
(1)采用描述性流行病学方法，通过图表来展示手足口病和气象因素的三间分布特征。
(2)运用空间自相关、时空扫描分析方法确定我国手足口病的高发聚集区，利用地理探测器模型在空间尺度上量化气象因素对手足口病发病的解释度。
(3)采用两阶段模型在城市、区域和全国的水平上探讨气象因素与手足口病发病的关系，在第一阶段，基于分布滞后非线性模型分别获取各地市平均气温、相对湿度、温湿指数对手足口病的效应估计值。在第二阶段，使用多变量Meta分析合并各地市的累积暴露效应，评估区域性和全国水平上的气温、相对湿度、温湿指数与手足口病发病的关系。定量分析高温暴露造成的手足口病发病的归因风险，应用Meta回归模型探讨不同城市间效应差异的异质性来源。在疾病的高发聚集区计算Rt，评估平均气温对手足口病传播力的影响，
(4)选择时空扫描出的聚集性最强的城市作为预警预测的研究地点，利用2014-2015年的数据作为训练集，构建随机森林模型和广义相加模型，预测2016年手足口病发病趋势。采用RMSE(root mean square error)、MAPE(mean absolute percentage error)和R2(R square)等指标来评价模型的拟合和预测效果，利用受试者工作曲线法确定预警阈值，使用灵敏度、特异度和AUC(areas under the curve)等指标评价预警效果。
研究结果
1.在2014-2016年期间，我国共报告手足口病病例数7213021例，手足口病发病有明显的季节分布规律，呈现两个发病高峰，夏季明显高发，冬季伴随一个小高峰。手足口病患者中男性发病数明显高于女性(60.14％ vs 30.86％)，5岁以下儿童病例数最多(90.08％)，在职业分布中，散居儿童占比最高(73.96％)。
2.空间自相关和时空扫描结果显示:我国手足口病的发病存在异质性和空间聚集性，最大的可能聚集区分布在华南地区，聚集性最强的地级市为广东省的深圳市。地理探测器结果显示:平均气温是影响手足口病空间分布的主要气象因素，平均温度与相对湿度的交互作用最强，为非线性增强作用。
3.在全国水平上，平均气温对手足口病发病的暴露反应关系近似“S”型，高温可增加其发病风险，当日均气温达到30.5℃时手足口病的累积效应值可达到最高(RR=1.20，95％CI:1.15～1.25)，相对湿度、温湿度指数对手足口病的效应也近似“S”型。不同区域的效应存在一定的差异，除西北、西藏和江淮地区外，在其他地区，气温升高均可增加手足口病的发病风险。全国归因于高温暴露的手足口病发病人数为778282例，占总发病数的10.80％(95％CI:10.00％～11.16％)。手足口病Rt的时间变化趋势与病例数变化趋势相近，但其波动较病例数早。高温时可显著增加手足口病Rt升高的危险性，当温度超过25℃时，温度每上升1℃，Rt可升高13.85％(95％CI:12.70％～15.11％)。通过Meta回归识别出的地市间异质性来源有人口增长率、学生数、经度、纬度、年平均气温、年平均湿度和区域。
4.随机森林预测模型拟合效果好，深圳市的R2为0.89，优于广义相加模型(R2=0.82)。预警模型结果显示，基于预测值判断的疾病暴发情况与基于实际值的金标准的结果非常相近。不同阈值标准下，预警模型结果稳定，灵敏度与特异度均高于0.90，AUC在0.95以上。
研究结论
1.我国手足口病好发于5岁以下儿童，其发病存在两个季节高峰，南北方地区疾病的流行特征不同。
2.手足口病病例分布存在异质性和空间聚集性。气温和相对湿度是影响其空间分布差异的重要因素。
3.平均气温、相对湿度、温湿指数与手足口病发病呈“S”型的滞后关系，高温、高湿、高温湿指数会增加手足口病发病风险。不同区域和城市间效应差异明显。高温可增加手足口病的传播力。
4.利用随机森林模型构建的基于气象因素和历史发病数的预警预测模型性能好，实用性高。
当今时代，气候变化被认为是威胁人类健康的最大挑战之一，控制气候变化带来的负面影响已成为全球范围内共同目标。近年来，我国与气象因素密切相关的某些传染病发病率仍处于较高水平，由于其造成的社会经济负担日益加重，气象因素对人类健康水平造成的不良影响受到越来越多的关注。
手足口病是我国法定的丙类传染病之一，是由多种肠道病毒感染所致。小于5岁儿童的发病率最高，该病具有高度传染性，可通过直接接触、飞沫、粪口等多种途径传播。近年来，其发病率常年位于丙类传染病的首位，已成为我国重点关注的公共卫生问题之一。
既往研究表明平均气温、相对湿度等气象因素可通过影响病原体、宿主和人类行为等多个方面影响手足口病的发生和流行，但不同地区的研究结果存在较大的争议，甚至相互矛盾。且大多研究中仅研究单气象因素的作用，对气象因素间的协同作用的研究较少。同时，大部分研究多采用相对危险度来反映气象因素对手足口病的影响程度，缺乏从公共卫生角度评估疾病归因于气温的发病风险。实时再生数(Rt)是指t时刻平均一个发病的病例可引起的继发病例的预期数量，其可反映疾病在人群中传播力的实时变化。
为了更好的了解手足口病的变化规律和流行趋势，目前已开展了大量的预测模型研究，及时有效的预测可有效地减少手足口病的流行风险和不利影响。但目前的预测模型受到自变量的共线性、拟合度等问题导致模型的实用性较差，操作较复杂，缺乏一个简单有效的高精度预测模型。同时，我国目前使用的传染病预警系统基于常规报告的病例数，当预警信号发出时，传染病已经发生，预警准备时间相对较短，且无法预警还没有发生的疫情。
本研究以全国手足口病的监测资料为基础，采用全局自相关和时空扫描方法在全国水平上分析手足口病的时空分布特征，利用地理探测器模型探测影响其空间分布差异的气象因素。系统全面的量化气象因素对手足口病发病的效应值，归因风险、异质性来源，在高发聚集区计算疾病的Rt和预警预测研究。本研究结果将有助于更全面的了解气象因素对人类健康的影响，有助于制定更为合理的防控措施，有效地遏制手足口病的流行。
研究目的
1.了解2014-2016年我国手足口病病例的三间分布情况。
2.分析手足口病在空间分布上的异质性，探讨影响其分布差异的气象因素。
3.评估气象因素对我国手足口病发病的区域差异、归因风险、异质性来源，并在疾病高发聚集区探讨气象因素对疾病传播能力的影响。
4.在疾病高发聚集区建立预测预警模型，预测手足口病的流行趋势并及时预警。
研究方法
1.资料来源2014年至2016年全国334个地级市逐日手足口病数据来源于中国疾病预防控制中心法定传染病监测报告系统;同期逐日气象资料下载于中国气象科学数据共享网，利用平均气温和相对湿度计算温湿度指数。人口、经济、社会学数据资料来源于《中国城市统计年鉴》。由于手足口病的易感人群为5岁以下儿童，在本研究中，主要研究5岁以下儿童的手足口病发病情况。为减少结果的不确定性，从全国334个地级市中筛选手足口病发病数大于全国第五百分位数(P5)的324个城市作为研究地区。
2.统计学分析
(1)采用描述性流行病学方法，通过图表来展示手足口病和气象因素的三间分布特征。
(2)运用空间自相关、时空扫描分析方法确定我国手足口病的高发聚集区，利用地理探测器模型在空间尺度上量化气象因素对手足口病发病的解释度。
(3)采用两阶段模型在城市、区域和全国的水平上探讨气象因素与手足口病发病的关系，在第一阶段，基于分布滞后非线性模型分别获取各地市平均气温、相对湿度、温湿指数对手足口病的效应估计值。在第二阶段，使用多变量Meta分析合并各地市的累积暴露效应，评估区域性和全国水平上的气温、相对湿度、温湿指数与手足口病发病的关系。定量分析高温暴露造成的手足口病发病的归因风险，应用Meta回归模型探讨不同城市间效应差异的异质性来源。在疾病的高发聚集区计算Rt，评估平均气温对手足口病传播力的影响，
(4)选择时空扫描出的聚集性最强的城市作为预警预测的研究地点，利用2014-2015年的数据作为训练集，构建随机森林模型和广义相加模型，预测2016年手足口病发病趋势。采用RMSE(root mean square error)、MAPE(mean absolute percentage error)和R2(R square)等指标来评价模型的拟合和预测效果，利用受试者工作曲线法确定预警阈值，使用灵敏度、特异度和AUC(areas under the curve)等指标评价预警效果。
研究结果
1.在2014-2016年期间，我国共报告手足口病病例数7213021例，手足口病发病有明显的季节分布规律，呈现两个发病高峰，夏季明显高发，冬季伴随一个小高峰。手足口病患者中男性发病数明显高于女性(60.14％ vs 30.86％)，5岁以下儿童病例数最多(90.08％)，在职业分布中，散居儿童占比最高(73.96％)。
2.空间自相关和时空扫描结果显示:我国手足口病的发病存在异质性和空间聚集性，最大的可能聚集区分布在华南地区，聚集性最强的地级市为广东省的深圳市。地理探测器结果显示:平均气温是影响手足口病空间分布的主要气象因素，平均温度与相对湿度的交互作用最强，为非线性增强作用。
3.在全国水平上，平均气温对手足口病发病的暴露反应关系近似“S”型，高温可增加其发病风险，当日均气温达到30.5℃时手足口病的累积效应值可达到最高(RR=1.20，95％CI:1.15～1.25)，相对湿度、温湿度指数对手足口病的效应也近似“S”型。不同区域的效应存在一定的差异，除西北、西藏和江淮地区外，在其他地区，气温升高均可增加手足口病的发病风险。全国归因于高温暴露的手足口病发病人数为778282例，占总发病数的10.80％(95％CI:10.00％～11.16％)。手足口病Rt的时间变化趋势与病例数变化趋势相近，但其波动较病例数早。高温时可显著增加手足口病Rt升高的危险性，当温度超过25℃时，温度每上升1℃，Rt可升高13.85％(95％CI:12.70％～15.11％)。通过Meta回归识别出的地市间异质性来源有人口增长率、学生数、经度、纬度、年平均气温、年平均湿度和区域。
4.随机森林预测模型拟合效果好，深圳市的R2为0.89，优于广义相加模型(R2=0.82)。预警模型结果显示，基于预测值判断的疾病暴发情况与基于实际值的金标准的结果非常相近。不同阈值标准下，预警模型结果稳定，灵敏度与特异度均高于0.90，AUC在0.95以上。
研究结论
1.我国手足口病好发于5岁以下儿童，其发病存在两个季节高峰，南北方地区疾病的流行特征不同。
2.手足口病病例分布存在异质性和空间聚集性。气温和相对湿度是影响其空间分布差异的重要因素。
3.平均气温、相对湿度、温湿指数与手足口病发病呈“S”型的滞后关系，高温、高湿、高温湿指数会增加手足口病发病风险。不同区域和城市间效应差异明显。高温可增加手足口病的传播力。
4.利用随机森林模型构建的基于气象因素和历史发病数的预警预测模型性能好，实用性高。