论文部分内容阅读
肝脏具有多种生理生化功能和旺盛的再生能力。在物理、化学、生物等因素诱导下，残肝细胞从静止的G0期迅速进入细胞周期循环进行增生，以补偿丢失的肝组织和恢复肝脏的生物学功能，此过程称为肝再生（liver regeneration，LR）。肝再生涉及细胞激活、去分化、增殖及其调控、再分化、组织结构功能重建等一系列生理生化活动。肝细胞是构成肝脏的主要实质细胞，大约占肝脏细胞总数的65%、总肝量的70%-80%，在肝再生中具有非常重要的作用。在部分肝切除或损伤后，肝脏中有多种细胞信号被起始，同时有多条信号通路相互协调参与肝再生。本文着重关注细胞分化生理活动，细胞分化是由一个或一种细胞增殖产生的后代，在形态结构和生理功能上发生稳定性差异的过程。细胞分化是由细胞分化信号通路调节的。为了解大鼠肝再生中细胞分化信号通路调节肝细胞分化的途径和方式，本文用IPA的经典通路数据库确认细胞分化信号通路及其涉及基因，用IPA的“功能与疾病工具”查找和确认细胞分化相关基因，用大鼠全基因组微阵列Rat Genome2302.0检测大鼠肝再生中上述基因的表达丰度，用-Log(p-Value)和F检验值预测细胞分化活动的趋势。结果表明，大鼠肝再生涉及41条细胞分化信号通路。其中，细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶（ERK/MAPK）信号通路和神经营养因子（CNTF）信号通路的信号传导活动与对照差异极显著（P≤0.01），肝细胞生长因子（HGF）信号通路和胚胎肝细胞多能性（ESM）信号通路的信号传导活动与对照差异显著（P≤0.05），说明上述4条信号通路参与大鼠再生肝的肝细胞分化。其余如FGF、蛋白激酶A等37条信号通路的信号传导活动与对照无显著差异（P≥0.05）。然后，用谱函数（Ep）计算上述4条肝细胞分化信号通路相关基因的协同作用表明，结果表明，在大鼠再生肝的肝细胞中，HGF信号通路的MKK/JNK途径、ERK/MAPK信号通路、ESM信号通路的JAK/STAT和Wnt途径、CNTF信号通路的JAK/STAT和PI3K/AKT途径的信号传导活动的Ep值在整个大鼠肝再生中显著高于对照，HGF信号通路的Ras/ERK途径的信号传导活动的Ep值在进展阶段显著高于对照。最后，用谱函数（Ep）结合网络分析技术解析上述信号通路调节肝细胞分化的途径和方式，结果表明，ESM信号通路的Wnt途径、ERK/MAPK信号通路在整个大鼠肝再生中促进肝细胞分化，ESM信号通路的JAK/STAT途径、CNTF信号通路的JAK/STAT途径和PI3K/AKT途径、HGF信号通路的STAT途径在起始阶段促进肝细胞分化，HGF信号通路的MKK/JNK途径在进展阶段进展阶段促进肝细胞分化，HGF和ESM信号通路的Ras/ERK途径在终止阶段促进肝细胞分化。结论：细胞分化受41条信号通路调节，其中HGF、ESM、ERK/MAPK和CNTF四信号通路的七条途径在大鼠肝再生中促进肝细胞分化。