心律失常严重威胁人类健康,尤其严重的室性心律失常常发生于冠心病和有过心肌梗死病史的患者,是突发性心源性猝死的主要原因。寻找疗效高、毒副作用小,抗心律失常兼有抗心肌缺血的药物,仍是研究的重要领域。碘化N-正丁基氟哌啶醇(F2)是课题组在氟哌啶醇结构基础上改造筛选到的一个化合物,由于增加了极性,不易过血脑屏障,没有了锥体外系的不良反应;同时具有良好的心血管活性,可以扩张冠脉血管和对抗心肌缺血再灌注损伤。实验中发现F2能拮抗氯化钡诱导的大鼠心律失常。本研究拟进一步观察F2对缺血再灌诱导的心律失常的拮抗作用,以及F2对心脏电生理的影响,并探讨其抗心律失常的作用机制。方法:1.采用大鼠Langendorff灌流心脏模型,通过结扎左冠脉前降支缺血20 min,解除结扎再灌注,引出室性心律失常。缺血前5min用含不同浓度F2的台氏液灌流,观察其对缺血和再灌注期室性心律失常发生率的影响,同时观察F2对心电图上PR、QT、RR间期的影响。用心房起搏(5 Hz)防止心率变慢,观察1μM F2对缺血和再灌注室性心律失常、PR间期的影响。2.Langendorff灌流离体大鼠心脏,记录希氏束电图和心外膜心电图,并采用外刺激技术观察不同浓度F2对大鼠心脏传导系统各间期及不应期的影响。3.采用酶急性消化法分离得到单个大鼠心室肌细胞,应用膜片钳全细胞记录技术观察F2对动作电位及心室肌细胞钾、钠、钙电流的影响。结果:1. F2可浓度依赖地降低缺血和再灌注期室性心律失常发生率,并减慢心率,延长PR间期。在心房起搏控制心律下,仍具有拮抗缺血和再灌注室性心律失常、延长PR间期的作用。2.F2主要作用于房室结,减慢房室传导(A-H间期),延长房室结有效不应期,并呈量效关系;而对心房内传导(S-A间期)和希氏束-浦肯野纤维传导(H-V间期)影响相对较小。但在较大剂量时也可延长S-A间期和H-V间期,使心房有效不应期和心室有效不应期延长。3.F2对心室肌细胞静息电位几乎没有影响;在较高浓度(10和100μM)时可降低动作电位幅度和动作电位0期最大上升速率;对动作电位复极时程APD50和APD90也只在100μMF2作用下略有延长,在低浓度(0.1和1μM)时还有一定的缩短趋势。F2可浓度依赖地降低Ito(IC50 =38.7μM),还可降低ISS(IC50 =36.6μM)和IK1。F2对Ito的激活和失活动力学过程均没有什么影响;没有明显的使用依赖性阻断作用,对Ito的稳态激活曲线和失活曲线没有影响。10μMF2对INa的抑制率为28.0±3.9%,可使INa的稳态失活曲线明显左移。F2可浓度依赖地抑制L-型Ca+电流(IC50 =0.5μM),能抑制ICa(L)的激活动力学过程。F2对ICa (L)的稳态失活曲线没有影响,对ICa (L)稳态激活曲线的半最大激活电位没有影响,但使斜率因子稍有增大。F2对ICa(L)主要表现为张力性阻断作用,使用依赖性阻断作用并不太强。F2可延长ICa(L)通道失活后的恢复。结论:1.F2对大鼠心脏缺血和再灌注性心律失常具有直接的抑制作用。2.F2主要作用于房室结,减慢房室结传导,延长房室结有效不应期,这可能是F2通过中止房室结折返而发挥抗心律失常作用的主要机制。3.F2主要表现为抑制心室肌细胞膜的ICa(L)通道,这是其拮抗缺血再灌性心律失常的主要机制;同时对Ito和INa通道也有一定的阻断作用,对抗心律失常起协同作用。4.F2不仅可以扩张冠脉血管,对抗心肌缺血和再灌注损伤;且能拮抗缺血再灌性心律失常,这将在治疗冠心病及伴发的严重室性心律失常,以及缺血性心脏病经溶栓治疗、动脉搭桥等引起的再灌注性室性心动过速方面显示出一定的优越性。