目的:筛选鉴定新型小分子GLP-1R激动剂S6对葡萄糖刺激的大鼠胰岛素分泌的影响及其机制。方法:1)基于药效团模型的虚拟筛选与分子对接技术相结合的方法筛选小分子化合物。2)FLIPR^?荧光成像检测系统检测筛选化合物与GLP-1R结合后细胞内钙离子浓度变化。3)胰岛素分泌实验观察不同条件下的S6对胰岛素分泌的作用。4)钙离子成像技术检测在不同条件下S6对胰岛β细胞内钙离子浓度的影响。5)全细胞膜片钳技术探究S6在不同条件下对胰岛β细胞电压依赖性钙（VDCC）通道、电压依赖性钾（Kv）通道以及动作电位时程的影响。6)利用CETSA技术观察S6对GLP-1R的靶向作用。结果:1)通过虚拟筛选和分子对接结合的方法从ZINC小分子数据库筛选出5809种化合物,后续进行基于口服化合物理化性质的筛选,有108种化合物符合要求,最终购买到30个商业性化合物。2)30个待测化合物中有16个化合物表现出GLP-1R激动效应,其中S6具有最高激动作用。3)胰岛素分泌结果表明,S6具有促进大鼠胰岛素分泌的作用。4)钙离子成像技术显示S6可增加细胞内Ca²⁺浓度。5)膜片钳实验结果显示S6可抑制电压依赖性钾（Kv）通道电流,延长胰岛β细胞动作电位时程。6)膜片钳实验结果显示S6对电压依赖性钙通道没有直接作用。7)胰岛素分泌实验和钙离子成像技术结果共同表明S6增加细胞内Ca²⁺水平与细胞内钙库释放有关。8)CETSA结果显示:随着温度升高,GLP-1R的表达呈下降趋势,且在同一温度下,S6干预组GLP-1R的表达高于对照组。9)胰岛素分泌结果表明:S6促进胰岛素分泌作用被GLP-1R阻断剂Exendin（9-39）阻断。10)膜片钳实验结果显示Exendin（9-39）削弱了S6对电压依赖性钾（Kv）通道的抑制作用。11)钙离子成像技术显示S6增加细胞内Ca²⁺浓度的作用被Exendin（9-39）消除。结论:S6仅在高葡萄糖浓度下发挥胰岛素分泌作用,而且S6的促分泌作用具有葡萄糖浓度依赖性。由此表明S6在发挥降低高血糖的同时,极大的降低了其诱发低血糖的风险。S6通过作用于GLP-1R,抑制β细胞电压依赖性钾（Kv）通道,延长动作电位时程,增加电压依赖性钙（VDCC）通道的开放时间,促使细胞内钙离子浓度升高,最终触发胰岛素分泌。此外S6也可以通过细胞内钙库释放途径增加细胞内钙离子水平。以上研究结果揭示了小分子GLP-1受体激动剂S6的促胰岛素作用及机制,为后续的深入研究奠定了基础。