目的:靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗在一些晚期肿瘤中已被证明比传统治疗更有效。大量临床前研究和临床试验表明免疫治疗联合放射治疗可协同增强抗肿瘤疗效。放射性核素靶向治疗（targeted radionuclide therapy,TRT）是放射治疗的一个分支,在一些全身多发转移肿瘤治疗中的研究日益增加。整合素αvβ3在新生血管内皮细胞和多种肿瘤细胞表面高表达,是肿瘤诊治的热点。本实验研究将探讨靶向整合素αvβ3的TRT在免疫功能缺陷的人源肿瘤组织来源移植瘤（patient-derived xenograft,PDX）模型的显像及抗肿瘤治疗效果,随后研究TRT在免疫功能正常的MC38鼠源肿瘤模型中与免疫治疗联合治疗的最佳时机及其潜在机制。方法:将靶向分子精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp,RGD）肽与白蛋白结合基团伊文思蓝（Evans blue,EB）相连接后,标记治疗性放射核素177Lu,构建出可特异性靶向整合素αvβ3的分子探针177Lu-EB-RGD。通过SPECT显像和生物分布实验探讨177Lu-EB-RGD在αvβ3强阳性的非小细胞肺癌PDX模型中的分布情况,并探索在PDX模型中进行177Lu-EB-RGD TRT的效果。随后在MC38鼠源肿瘤模型中进行177Lu-EB-RGD TRT、PD-L1免疫治疗和二者的同步及序贯联合治疗。用18F-FDG PET、免疫组化、流式细胞术和免疫荧光多重染色等技术分析各治疗组中肿瘤微环境的动态改变。采用非配对t检验对结果进行统计学分析。结果:在avβ3强阳性非小细胞肺癌PDX模型鼠中,注射177Lu-EB-RGD后4-120小时,SPECT显像显示肿瘤清晰可见,在正常器官摄取及滞留较少;生物分布所测得的177Lu-EB-RGD摄取率与SPECT显像结果一致。在PDX模型鼠治疗试验中,18.5 MBq及29.6 MBq的177Lu-EB-RGD均能显著抑制肿瘤生长。在MC38鼠源肿瘤模型治疗实验中,各治疗组疗效差异明显,平均肿瘤体积从小到大依次为177Lu-EB-RGD与PD-L1免疫治疗同步联合治疗组、177Lu-EB-RGD与PD-L1免疫治疗序贯联合治疗组、177Lu-EB-RGD TRT组、PD-L1免疫治疗组及对照组。第80天时,在4只治愈的同步联合治疗组小鼠对侧下肢再次接种肿瘤细胞未见复发,证明这种同步联合治疗模式能产生免疫记忆。各组的疗效通过18F-FDG PET显像和免疫组化得到了进一步的验证。流式细胞术及切片免疫荧光多重染色的结果表明177Lu-EB-RGD TRT治疗的第4、7天可导致肿瘤微环境中PD-L1表达的上调,且与PD-L1免疫治疗联合时刺激CD8+T细胞的浸润急剧增加,然而肿瘤微环境中PD-L1及CD8+T细胞的变化在治疗开始后的第14天并未观察到。结论:177Lu-EB-RGD能靶向αvβ3阳性的非小细胞肺癌PDX模型,显像效果好,对PDX模型的肿瘤生长有明显抑制作用。在免疫功能正常的MC38鼠源肿瘤模型中,177Lu-EB-RGD TRT同步联合免疫治疗,能够比序贯联合治疗更好地改善小鼠的总体存活和长期肿瘤控制,说明这种联合治疗模式存在着时间窗。