随着抗菌药物的广泛使用,甚至是滥用,致病菌的多重耐药性已成为一个威胁人类健康的严重问题,以多药耐药的金黄色葡萄球菌为代表的一系列耐药病原体,给临床治疗带来巨大挑战。近年来虽然有一些新型抗菌药物如利奈唑胺上市,能有效的控制MRSA等革兰氏阳性菌的感染,但随着10余年的临床应用,也发现了耐药菌株。因此,研发作用机制独特、结构新颖、对耐药菌有效的新型抗菌药,是临床未满足的重大需求。苯并异恶唑螺嘧啶三酮类化合物是一类新型细菌II型拓扑异构酶抑制剂,虽然其作用靶点与喹诺酮类药物相同,但其具体作用区域和作用机制完全不同。苯并异恶唑螺嘧啶三酮类化合物的新颖化学结构和全新作用机制,使其对敏感和耐药的革兰氏阳性菌和一些外膜通透性较好的革兰氏阴性菌都有很好的抗菌活性,且与临床已有抗菌药物不存在交叉耐药性,具有很好的研究价值。苯并异恶唑螺嘧啶三酮代表性化合物AZD0914已经进入II期临床研究。本文以AZD0914为先导药物,遵循生物电子等排原理,设计并合成了一系列含有苯并恶唑酮、苯并咪唑酮或苯并嘧啶的螺嘧啶三酮类新化合物以及含有苯并异恶唑的螺杂环新化合物,中间体和目标化合物经1HNMR和MS验证。体外活性测试数据初步表明,苯并异恶唑和螺嘧啶三酮环是AZD0914保持活性的必需基团,替换成其他苯并杂环或螺杂环,化合物抗菌活性明显降低或完全丧失。本文进一步丰富和完善了这类化合物的构效关系,为其进一步研究开发提供借鉴。