【摘 要】
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目的:遗传因素是痛风发病的关键因素。痛风伴有阳性家族史称为家系痛风。目前国内外学者开展的痛风易感基因的研究多基于散发痛风,而家系痛风易感基因的研究则非常少。β3肾
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目的:遗传因素是痛风发病的关键因素。痛风伴有阳性家族史称为家系痛风。目前国内外学者开展的痛风易感基因的研究多基于散发痛风,而家系痛风易感基因的研究则非常少。β3肾上腺素受体(ADRB3),主要表达于脂肪组织,多种族大量人群的横断面研究与病例对照实验均提示ADRB3是高尿酸血症和痛风形成的易感基因。但是目前针对β3肾上腺素受体与高尿酸血症和痛风遗传易感性的研究中,研究对象均为散发痛风患者,目前国内外未见ADRB3与家系痛风遗传易感性之间的报道。本实验旨在检测中国汉族家系痛风患者中ADRB3突变,探讨新发ADRB3突变家系与痛风遗传易感性之间的关系,并研究新发突变对该受体功能的影响。方法:收集来自500个不同家系的中国汉族原发性家系痛风患者,以600例与以上家系无关的正常人为对照,采集外周血并提取DNA,采用PCR扩增和直接测序的方法对ADRB3全部外显子进行基因突变检测,并对携带ADRB3突变的先证者所在家系情况进行研究。研究本实验中2个新发ADRB3编码区错义突变c.113 C>T(p.Ala38Val)和c.1026 C>G(p.Asn342Lys)对该受体功能的影响。运用定点突变技术,将ADRB3野生型和突变型真核表达载体转染至293T细胞,用westernblot技术检测新发突变是否影响ADRB3蛋白表达。使用不同浓度β3肾上腺素受体激动剂CL316,243处理后表达野生型和突变型ADRB3的293T细胞,荧光试剂盒检测细胞内cAMP浓度。结果:两例杂合突变c.113 C>T(p.Ala38Val)和c.1026 C>G(p.Asn342Lys)分别在家系A和家系B的先证者中检测到。2个突变在对照组中不存在,常用基因变异数据库如:db SNP,1000genomics,ESP6500,Uni Prot,Clin Var中未发现,国内外研究中未见报道,为新发突变。研究家系A和家系BADRB3突变情况,家系A三代共11人,3名家系痛风患者均携带c.113 C>T杂合突变,家系中非痛风患者不携带该突变。家系B共四代13人,4名痛风患者均携带c.1026 C>G突变,家系中非痛风患者不携带该突变。两个新发突变在所属家系中基因型和表型共分离。功能学研究证实与野生型相比,p.Ala38Val和p.Asn342Lys显著降低ADRB3蛋白表达水平。表达p.Ala38Val和p.Asn342Lys基因型受体的细胞经100 n M,1μM和10μM的β3肾上腺素受体激动剂CL316,243作用后产生第二信使cAMP的能力较野生型明显降低。结论:中国汉族家系痛风患者存在ADRB3编码区新发杂合错义突变c.113 C>T(p.Ala38Val)和c.1026 C>G(p.Asn342Lys)。两个新发突变在所属家系中基因型与表型共分离。突变受体蛋白表达水平显著降低并且影响细胞内第二信使cAMP的生成,但是具体致病机制还需要进一步研究。
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