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目的：糖尿病可以引起多种慢性并发症，糖尿病肝脏损伤，尤其肝纤维化已日益受到学者们的关注。目前糖尿病致肝纤维化的发生机制尚不十分清楚，尚未找到阻止肝纤维化发生、发展的有效药物。本研究的目的就是要阐明RhoA/Rho激酶（ROCK）通路在糖尿病肝纤维化中的作用以及与TGF-β1/CTGF通路的调控关系，探讨糖尿病肝纤维化发生的可能机制，以期为糖尿病肝纤维化的防治提供新的靶点。方法：通过高脂饮食结合小剂量链脲佐菌素（STZ，30mg/kg，i.p.）一次性腹腔注射建立2型糖尿病大鼠模型，同时设立正常对照组。10w末，行高胰岛素正常葡萄糖钳夹试验，测定葡萄糖输注率（GIR）；经腹主静脉取血检测空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、甘油三酯（TG）和胆固醇（TC）。后将糖尿病大鼠随机分为糖尿病组和法舒地尔干预组（10mg/kg/d，i.p.2/d），每周测定血糖和体重。24w末，腹主静脉取血测FBG、FINS、TG、TC、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）和糖化血红蛋白（HbA1c）。分别留取肝脏组织供HE染色观察肝脏组织形态；Masson染色和羟脯氨酸（HYP）含量测定评估肝脏组织胶原沉积情况和含量；逆转录多聚酶链反应法（RT-PCR）测定转化生长因子TGF-β1mRNA、结缔组织生长因子CTGFmRNA表达水平；免疫组织化学方法测定TGF-β1蛋白水平；Westernblot法测定肝脏磷酸化肌球蛋白磷酸酯酶靶点亚单位1（p-MYPT1）蛋白水平，代表ROCK活性。结果：1一般情况对照组大鼠饮水、进食、活动正常，皮毛顺滑、光泽发亮。而糖尿病大鼠则出现明显的多尿、多饮、多食、活动明显减少，毛色晦暗、杂乱，反应迟钝。2体重的变化10w末，糖尿病大鼠体重显著高于对照组（P＜0.05）。24w末，糖尿病组和法舒地尔干预组大鼠体重较对照组显著下降（P＜0.05），糖尿病组和法舒地尔治疗组大鼠比较，差异没有统计学意义（P＞0.05）。3胰岛素的敏感性10w末，糖尿病大鼠GIR与对照组相比显著降低（5.32±0.83mg/kg.min比11.35±0.79mg/kg.min，P＜0.01）。24w末用FBG和FINS计算这三组大鼠的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR=FBG×FINS÷22.5）。糖尿病组和法舒地尔干预组大鼠的HOMA-IR显著高于对照组（117.90±21.20和107.36±21.20分别比15.51±3.65，P<0.01）；糖尿病组和法舒地尔干预组大鼠的HOMA-IR无差异性（117.90±21.20比107.36±21.20，P＞0.05）。4血生化指标10w末，与同期对照组大鼠相比，糖尿病大鼠的FBG、FINS、TG和TC显著增高（P＜0.01，P＜0.05）。24w末，糖尿病组大鼠FBG、FINS、HbA1c、TG、TC、ALT及AST均显著高于同期对照组大鼠（P＜0.01）；法舒地尔干预组大鼠ALT和AST较糖尿病组大鼠显著降低（P＜0.01）；但其FBG、FINS、TG、TC、HbA1c与糖尿病组大鼠比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。5HE染色结果对照组大鼠肝小叶结构清晰，肝细胞排列整齐，中央静脉周围呈放射状分布。肝细胞大小、形态正常，核结构清晰。糖尿病组大鼠肝小叶结构破坏，肝索排列紊乱，肝血窦扩张，肝细胞明显肿胀，脂肪变性，胞质内可见大小不等的球形脂滴，呈空泡状，伴有炎细胞的浸润，在中央静脉周围可见纤维组织增生。法舒地尔干预组大鼠上述改变均较糖尿病组大鼠明显减轻。6Masson染色结果正常对照组大鼠血管周围可见少量被染成绿色的胶原纤维，（胶原面密度为:0.051±0.008）。与对照组相比，糖尿病组大鼠中央静脉周围可见大量胶原沉积（胶原面密度：0.083±0.109比0.051±0.008，P＜0.01）。法舒地尔干预组较糖尿病组大鼠肝胶原沉积显著减少（胶原面密度：0.059±0.009比0.083±0.109，P＜0.01），与对照组比较，差异无统计学意义（胶原面密度：0.059±0.009比0.051±0.008，P＞0.05）。7肝脏胶原含量糖尿病组大鼠的肝脏胶原含量显著高于对照组大鼠（268.79±10.85μg/g比164.89±10.15μg/g，P＜0.01）。法舒地尔干预组大鼠的肝脏胶原含量显著低于糖尿病组大鼠（168.47±9.63μg/g比268.79±10.85μg/g，P＜0.01），与对照组大鼠比较，差异没有统计学意义（168.47±9.63μg/g比164.89±10.15μg/g，P＞0.05）。8免疫组化染色结果对照组大鼠肝组织中TGF-β1呈弱阳性表达（阳性面积：0.169±0.100）。与对照组相比较，糖尿病组大鼠肝组织中TGF-β1广泛表达，呈棕黄色颗粒，着色较深（阳性面积：0.231±0.104比0.169±0.100，P＜0.01）。法舒地尔干预组大鼠肝组织中TGF-β1表达较糖尿病组大鼠明显减少（阳性面积：0.178±0.08比0.231±0.104，P＜0.01），与对照组大鼠比较，差异无统计学意义（阳性面积：0.178±0.08比0.169±0.100，P＞0.05）。9基因表达结果与对照组大鼠比较，糖尿病组大鼠肝组织TGF-β1mRNA、CTGFmRNA表达均显著上调（P＜0.01）。法舒地尔干预组大鼠肝组织TGF-β1mRNA、CTGFmRNA表达较糖尿病组大鼠显著降低（P＜0.01），与对照组大鼠比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。10ROCK活性的测定与对照组大鼠比较，糖尿病组大鼠肝组织p-MYPT1水平显著增加（P＜0.01）。法舒地尔干预组大鼠肝组织p-MYPT1水平较糖尿病组大鼠显著减少（P＜0.01），与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：高脂饮食联合小剂量STZ一次性腹腔注射能够成功建立2型糖尿病大鼠模型。高血糖激活了糖尿病大鼠肝组织RhoA/ROCK信号通路，参与了对TGF-β1/CTGF通路的调控，在糖尿病肝纤维化的形成中发挥着重要作用。ROCK抑制剂法舒地尔能够有效地改善糖尿病肝纤维化，发挥着不依赖于血糖和血脂控制的肝脏保护效应。ROCK有可能成为防治糖尿病肝纤维化的新靶点。