整合素是一类重要的细胞表面黏附分子，是由α和β两个亚基通过非共价键组成的异源二聚体。作为跨膜蛋白，整合素起到了连接细胞内外的桥梁作用:一方面，整合素可以与胞外基质蛋白或其它细胞表面分子结合来行使其黏附分子的功能;另一方面，整合素可以通过其胞内区与胞内的细胞骨架和信号分子相互作用，双向传递跨膜信号。整合素的多样性和复杂性，决定了它生理功能的多样性和重要性。　　整合素α4β7主要表达在淋巴细胞表面，负责介导淋巴细胞从血液循环进入肠道和中枢神经系统，其功能的异常可以导致一系列自身免疫疾病，如溃疡性结肠炎和克罗恩病等。淋巴细胞的稳定黏附与滚动迁移是淋巴细胞归巢过程中的两个关键步骤。大多数整合素只能在活化后介导细胞的稳定黏附，而整合素α4β7在活化前后可以分别介导淋巴细胞的滚动迁移和稳定黏附，这一特性使其在调控淋巴细胞向肠道的定向迁移过程中处于一个非常重要的地位，并且暗示着该整合素在活化前后与其配体蛋白-黏膜血管地址素细胞黏附分子1(Mucosal addressin celladhesion molecule1,MAdCAM-1)具有截然不同的结合方式，而其分子机制至今未知。对该机制的研究对于了解和调控淋巴细胞的黏附与迁移至关重要。在本论文第一部分研究工作中，我们通过整合素家族序列比对和晶体结构的分析，发现在整合素α4亚基β-propeller结构域中存在一个由二硫键稳定的W1β4-β1 loop，这一结构仅存在于α4/α9亚家族中。我们发现，W1β4-β1 loop在调控整合素α4β7配体亲和性和信号转导方面发挥重要的作用:打开二硫键或者移除二硫键包围的肽段都会严重影响非活化α4β7介导的细胞在MAdCAM-1上的滚动迁移，但是对Mn2+激活后的α4β7介导的细胞稳定黏附影响很小;破坏W1β4-β1 loop还会抑制整合素α4β7介导的双向跨膜信号转导，并且影响整合素激活过程中伴随的整体的构象变化。这些实验结果不仅揭示了整合素α4β7能够特异性介导淋巴细胞滚动迁移的分子基础，同时还揭示了新的整合素α4β7配体亲和性和信号转导的调控机制。　　整合素α6β4也是整合素家族中特殊的一员，主要表达在上皮细胞的基底表面，通过形成半桥粒结构维持上皮细胞的正常功能，在肿瘤细胞的迁移、侵袭中都起着至关重要的作用。研究表明，整合素β4的表达和basal-like的乳腺癌显著相关，在大部分乳腺癌中整合素β4的表达有所下降。在本论文的第二部分研究工作中，我们利用永生化人的上皮细胞MCF-10A为模型，借助三维Matrigel体外培养系统，深入探究了整合素α6β4在乳腺上皮细胞形成正常腺泡（acini）结构中发挥的作用及其机制。我们发现，整合素α6β4在乳腺腺泡的极性建立和空腔形成中发挥着重要作用:特异性降低MCF-10A细胞内的整合素β4的表达水平，将会影响腺泡正常极性的建立，并且抑制中空腔体结构形成过程中中心细胞凋亡的进程;在特异性降低内源整合素β4的细胞中引入整合素β4亚基的两种突变（一种抑制了整合素α6β4和配体的结合，另一种抑制了整合素α6β4的信号转导通路），都不能像引入野生型整合素β4那样恢复腺泡的极性建立和中心细胞的凋亡。这些实验结果说明整合素α6β4在乳腺腺泡形成中的功能依赖其与配体蛋白的结合及其介导的信号转导，提示整合素α6β4可能通过该机制影响乳腺癌的发生发展。