目的总结导师治疗肺纤维化疾病的理论思想,和补肾益肺消癥方治疗该病的临床经验,并通过基础动物实验,构建符合肺纤维化特点的大鼠动物模型,探讨该方对肺纤维化大鼠病变肺组织的病理改变、超微结构影响,及对内质网应激反应中的Caspase-12信号通路关键分子GRP78、Caspase-12、CaMKⅡ、GADD153 mRNA和蛋白表达的作用机制。方法1.整理导师治疗该病的医案,探讨“肺络微型癥瘕”这一理论的渊源、“三期分治”的治疗原则,及其在临床应用的相关经验。2.60只SD雄性大鼠随机分为6组：正常组、模型组、阳性对照组(毗非尼酮组)、中药预防组、中药治疗组、中药防治组。除正常组外,采用博莱霉素建立大鼠肺纤维化模型。中药预防组、中药防治组于造模后开始中药(补肺益肾消癥方)灌胃,其他各组给予等量生理盐水,28天后将中药预防组大鼠病变肺组织取出。同时阳性组、中药治疗组分别开始毗非尼酮、中药灌胃,中药防治组继续中药灌胃,其余各组仍予等量生理盐水,继续给药28天后取材。HE、Masson染色检测病变肺组织的病理改变、纤维化发病程度；采用透射电镜了解细胞超微结构的改变；蛋白免疫印迹法(Western-blot)和实时荧光定量法(RT-PCR)检测病变肺组织中Caspase-12通路相关分子基因与蛋白表达的改变。结果1.根据肺纤维化的疾病特点,应用“三期分治”的治疗原则,对临床上该病病人进行辨证论治,可缓解病人症状,提高其生活质量,在临床上应用有效。2.病变肺组织HE染色结果显示,模型组肺泡结构被破坏,可见炎性细胞浸润,肺泡壁增厚,出现明显纤维化改变。阳性组和中药各组可见部分肺泡结构改变,呈现轻度纤维化,较模型组有显著改善。Masson染色结果显示,模型组胶原纤维明显多于正常组,阳性对照组和中药组较模型组胶原纤维沉积减少。透射电镜结果显示,模型组肺组织中细胞结构不完整,胶原纤维沉积量大,基底膜显著增厚,内质网扩张、离散,可发生脱颗粒现象。阳性组细胞结构欠完整,可见胶原纤维沉淀及电子致密物,但较模型组少,内质网膜上颗粒未见明显缺失。中药预防组及治疗组可见细胞基底膜增厚,有胶原纤维沉积,内质网轻度扩张。中药防治组中胶原纤维沉淀较模型组明显减少,细胞结构较完整,内质网基本无肿胀。3. RT-PCR检测结果显示,模型组大鼠肺组织中GRP78、Caspase-12、CaMKⅡ、GADD153 mRNA表达均较正常组明显升高(P<0.05)；阳性对照组中GRP78、CaMKⅡ mRNA表达较模型组降低(P<0.05)；中药预防组与模型组相比无统计学差异,但仍可看出下降趋势；中药治疗组中Caspase-12、CaMKⅡ、GADD153 mRNA表达较模型组表达降低(P<0.05)；中药防治组中GRP78、Caspase-12、CaMKⅡ、GADD153 mRNA表达均较模型组显著下降(P<0.05或P<0.01)。4. Western-blot检测结果显示,模型组大鼠肺组织中GRP78、Caspase-12、CaMKⅡ、 GADD153蛋白较正常组呈现高表达(P<0.05或P<0.01)；阳性对照组与模型组比较,GRP78、Caspase-12表达降低(P<0.05)；中药预防组中GRP78表达比模型组少(P<0.05),余蛋白表达虽无统计学差异,但仍可看出下降趋势；中药治疗组中GRP78、Caspase-12、 CaMKⅡ、 GADD153表达较模型组降低(P<0.05)；中药防治组中GRP78、Caspase-12、 GADD153表达较模型组显著下降(P<0.05或P<0.01)。结论1.导师认为本病属络病范畴,病位在肺络,癥瘕是络病一定阶段的病理产物,痰瘀交结,结而为癥,聚而为瘕,故形成“肺络微型癥瘕”,治疗根据疾病不同阶段采用“三期分治”,在祛痰消癥的同时注重补益肺肾,顾护脾胃,以金水六君煎化裁创立补肾益肺消癥方治疗该病补益肺肾、消癥散结。在临床加减治疗肺纤维化病人,可有效改善病人症状、提高其生活质量,增强病人抵抗力,减少疾病的反复发作,从而减缓疾病进程。2.补肾益肺消癥方可能通过调节启动内质网应激的相关通路,减少肺泡上皮细胞凋亡,改善病变肺组织肺泡炎及纤维化程度,从而抑制病变肺组织纤维化进程。3.补肾益肺消癥方可以调控病变肺组织中Caspase-12通路关键分子基因和蛋白的表达,减轻肺泡上皮细胞内质网应激反应,延缓和抑制特发性肺纤维化病理改变进程,达到治疗目的。