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生物体局部微环境(如pH、温度和葡萄糖浓度)的变化与许多重要疾病的病理过程密切相关。如肿瘤病灶部位细胞新陈代谢活跃,引起其局部pH降低、温度升高；血液葡萄糖浓度的持续升高导致糖尿病及其并发症的发生。因此,有效监控生物体微环境的改变,对相关疾病的诊断与治疗具有重要的意义。依据疾病局部微环境的生理病理特征,设计具有环境刺激响应功能的载体材料,以实现对药物的可控释放,增加药物疗效,减少其副作用。此外,糖在细胞分化、发育、免疫、老化、癌变、信息传递等生命活动和重大疾病过程中起着特异性的识别、介导与调控的作用。而含糖聚合物不仅保持了糖的特殊性质,甚至超越了天然糖的功能,大大拓展了其应用,尤其在药物传输中得到了广泛的应用。基于此,本文通过原子转移自由基聚合(ATRP)成功制备了结构规整的含糖共聚物,并通过自组装方法构筑了具有刺激响应性的含糖共聚物纳米载体,用于药物传输。一、pH和葡萄糖敏感的含糖共聚物纳米粒的构筑本文制备了苯硼酸功能化的含糖共聚物-聚(丙烯酸-co-丙烯酰基氨基苯硼酸)-b-聚(2-丙烯酰基氧乙基半乳糖)-b-聚(丙烯酸-co-丙烯酰基氨基苯硼酸)(((PAA-co-PAAPBA)-b-)2PAEG11):首先,以二溴对二甲苯为引发剂,用ATRP制备了具有较窄分子量分布(Mw/Mn≤1.22)的聚(2-丙烯酰基氧乙基半乳糖全乙酸酯)(PAEAcG)。后以PAEAcG为大分子引发剂,用ATRP聚合方法成功聚合了丙烯酸叔丁酯单体,制备出三嵌段共聚物聚丙烯酸叔丁酯-b-聚(2-丙烯酰基氧乙基半乳糖全乙酸酯)-b-聚丙烯酸叔丁酯(PtBA-b-PAEAcG-b-PtB A)。经丙烯酸叔丁酯的水解、氨基偶联和去乙酰化反应后,最终得到苯硼酸功能化的含糖共聚物((PAA-co-PAAPBA)-b-)2PAEG11。该含糖共聚物在水溶液中能组装成粒径约250nm的纳米粒。该纳米粒对pH及葡萄糖具有刺激响应性。该纳米粒能有效负载胰岛素,载药量约为20%,且载药纳米粒随溶液中pH值及葡萄糖浓度的变化,呈现出不同的释放行为。此外,该类纳米粒具有良好的细胞相容性。二、苯硼酸功能化的含糖共聚物纳米粒用于胰岛素跨鼻粘膜转运本文进一步将含有更长糖嵌段的((PAA-co-PAAPBA)-b-)2PAEG26自组装成纳米粒,用于胰岛素的跨鼻粘膜转运。该纳米粒对亮氨酸氨肽酶呈出较强的抑制性,有望降低鼻腔内酶对胰岛素的降解。((PAA-co-PAAPBA)-b-)2PAEG25纳米粒对粘蛋白有很高的吸附能力,每2mg的纳米粒对粘蛋白的吸附高达150μg,以期该纳米粒能延长药物在鼻腔内的滞留时间。该纳米粒可通过受体-介导的内吞作用进入Caco-2细胞,且能克服鼻粘膜障碍,因此该纳米粒能作为一种药物载体跨过鼻粘膜。((PAA-co-PAAPBA)-b-)2PAEG26纳米粒作为胰岛素的载体经大鼠鼻腔给药后,显著提高胰岛素的生物利用度,且能控制胰岛素在大鼠体内的缓慢释放,达到持续降低血糖的效果。此外,通过观察鼻腔给药后的鼻腔粘膜组织切片,发现((AA-co-PAAPBA)-b-)2PAEG26纳米粒并未引起鼻粘膜的炎症反应。因此,该纳米粒有望成为胰岛素跨膜转运载体。三、还原敏感的含糖胶束用于阿霉素的靶向传输本文中将亲水性含糖嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚(2-丙烯酰基氧乙基半乳糖)-b-聚丙烯酸(PEG-b-PAEG-b-PAA)与Ca2+形成离聚物,进一步用胱胺二盐酸盐交联,制备出表面含有半乳糖配体的交联胶束。通过静电相互作用,阿霉素可有效负载于该胶束中。该胶束为球形,粒径约100nm。体外释放结果显示,当介质中还原剂浓度为10mM时,阿霉素的释放速度明显加快。该胶束有效地将阿霉素传输并释放于HepG2细胞核内,呈现较强荧光,但在NIH3T3细胞中仅观察到少量的荧光。此外,负载阿霉素的胶束对HepG2细胞的杀伤力较对NIH3T3细胞更强。因此,该胶束有望用于肝癌治疗。