利托那韦固体分散体的过饱和溶液稳定性研究

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目前,不管是在上市药物还是候选药物,难溶性药物都占有很高的比例,因此改善难溶性药物的溶解度是药物制剂中急需解决的问题。提高药物溶解度的方式有很多,其中固体分散体是一种行之有效的方式,但其稳定性差,在达到吸收部位前,药物分子容易发生结晶,使其溶解度优势丧失,进而生物利用度降低。所以需要时刻关注无定型固体分散体(Amorphous Solid Dispersion,ASD)的稳定性问题。本课题以利托那韦(Ritonavir,RTV)为模型药物,最终以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和十二烷基硫酸钠(SDS)为载体,制备三元固体分散体,不仅提高了溶出度,还能抑制溶出后药物结晶,从而提高生物利用度。本课题首先表征了利托那韦过饱和溶液中第二分散相的形成和结晶过程,以便更好地理解过饱和体系。然后通过抑晶实验筛选出HPMCSA-HF具有较好的抑制结晶的效果。以HPMCSA-HF为载体制备成固体分散体,考察了载药量与溶出的关系,结果表明,载药量越低,溶出度越高。通过DSC,XPRD,SEM,FTIR对固体分散体进行表征,结果表明RTV以无定型态存在,RTV与HPMCAS-HF的相互作用以氢键为主。然后在RTV/HPMCAS-HF二元体系的基础上,通过添加一种表面活性剂,开发三元固体分散体。通过溶解度实验和抑晶实验,筛选出SDS具有较好的效果,考察了RTV/HPMCAS-HF/SDS的比例对抑晶效果的影响,制备三元固体分散体,通过溶出确定RTV:HPMCAS-HF:SDS=1:4:1为最佳处方。DSC,XPRD,SEM,FTIR表明RTV以无定型态存在,RTV与HPMCAS-HF的相互作用以氢键为主,两者与SDS没有相互作用力。通过大鼠药动实验建立了利托那韦三元固体分散体的相对生物利用度研究。结果利托那韦三元固体分散体与参比制剂Norvir?的AUC(0-t)分别为8952.60±1213.20 ng-hr/m L、7430.92±545.71 ng-hr/m L,这表明利托那韦三元固体分散体具有更高的生物利用度。本课题成功制备了RTV/HPMCAS-HF/SDS三元固体分散体,改善RTV的溶解度和生物利用度,有望通过多种载体材料的结合克服固体分散体溶出后不稳定、易结晶析出的问题,为开发更多以固体分散体为基础的剂型药物提供思路,有一定的深入性和创新性。
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