目的:在老龄化的社会中阿尔茨海默病（AD）是一种最为常见的退行性疾病。AD主要影响记忆,其发病机制是多种因素交互作用的结果,至今不明。在众多发病机制中Aβ1-42一直被公认处于中心位置。近年来,研究发现微血管病变贯穿于AD发生的全过程。AD和微血管病变之间有着非常多的共同的危险因素,在AD发生病理改变和临床表现之前就发生了微血管改变。更全面的了解微血管因素和AD发病的起因及病理进程之间的联系,能够帮助我们找到新的防治策略,从而推迟AD的发生。脑血流（cerebral blood flow CBF）调节是脑功能正常的必要条件。哺乳动物的大脑已经进化出一种独特的CBF控制机制,称为神经血管耦联。这一机制确保了快速增加的CBF和氧气输送到激活的大脑结构。神经血管单元由星型胶质细胞、周细胞、神经元、内皮细胞和壁血管平滑肌细胞组成,调节神经血管耦联。番茄红素具有较好的神经保护、抗氧化和抗癌作用,但是相关作用的分子机制并不清楚。相关研究发现在AD患者中给予番茄红素治疗后可以明显降低死亡率。肝X受体（liver X receptor,LXR）是核受体超家族成员中重要的一员,有α和β两种亚型,LXRα主要在脂肪丰富的脏器和巨噬细胞中表达,脑中的表达比较少;LXRβ基本在全身各个器官中均有表达,脑组织中表达较多。激活后的LXR具有抑制炎症、参与脂代谢的调节、神经保护作用、促进神经发生。LXR在哺乳动物脑内发挥着非常重要的作用。有报道称,慢性缺血大鼠模型中胆固醇代谢和脂蛋白代谢发生紊乱,使用LXR激动剂治疗可以预防脑损伤。但是,LXR在AD中关于血管方面的研究却知之甚少。在细胞内PI3K/AKT信号通路是一个非常重要的信号传导途径,AKT活化后能够激活eNOS使其磷酸化而生产NO,进而对内皮细胞的迁移、增殖和血管舒张起到重要的作用。小鼠脑微血管内皮细胞株（bEnd.3）是一种国际公认的经过人工改造而获得的内皮细胞株,与微血管内皮细胞（microvascular endothelial cell,MVEC）有相同的特征。bEnd.3细胞是研究血管新生、血脑屏障等的重要细胞。本研究体内实验的AD模型采用APP/PS1转基因小鼠,体外培养bEnd.3细胞,应用Western blot和免疫荧光染色等方法检测番茄红素对LXR/PI3K/AKT信号通路活化表达的情况,探究番茄红素对AD发病中神经血管因素的影响,进而从理论基础和实验证据方面为AD的发生发展机制提供新的线索。研究方法:体内实验:对传代的APP/PS1转基因小鼠进行基因鉴定,随机选择9月龄的APP/PS1转基因小鼠分别设为模型组、番茄红素给药组。随机选择正常野生型9月龄的C57/BL6J小黑鼠作为正常对照组。对所有的小鼠进行行为学测试,即Morris水迷宫（Morris Water Maze Test,MWM）实验,检测各组小鼠的空间学习记忆和认知功能。我们应用免疫荧光共聚焦和western blot从形态学以及分子生物学角度检测GFAP、iNOS、NEUN、VEGF、CD105、Aβ、LXRα、LXR-β、P-AKT蛋白在各组小鼠前额叶、海马中的表达情况。体外实验:bEnd.3细胞株进行体外培养,给予番茄红素和PI3K抑制剂处理细胞,分为对照组（番茄红素溶剂组）,番茄红素处理组,Ly294002处理组,Ly294002+番茄红素组。应用CCK8检测最佳番茄红素给药时间和浓度。免疫荧光共聚焦和Western blot从形态学以及分子生物学角度检测番茄红素和PI3K抑制剂Ly294002对bEnd.3细胞中LXRα、LXRβ、P-AKT蛋白表达的影响。统计学处理实验数据均数±标准误（mean±SD）表示,所有实验重复进行3次,每组动物数量大于等于3（n≥3）。应用GraphPad prism8软件进行统计分析处理结果数据,多组间采用单因素或多因素方差分析,两组间比较采用t检验分析两两间差异,P<0.05被认为有统计学意义。结果:体内实验:1.western blot结果显示,与正常对照组相比,模型组前额叶和海马组织中GFAP、iNOS、Aβ蛋白的表达明显增加,应用番茄红素后,GFAP、i NOS、Aβ蛋白的表达减少。与正常对照组相比,模型组前额叶和海马组织中NEUN、VEGF、CD105、LXR-β、P-AKT蛋白的表达明显减少,应用番茄红素后NEUN、VEGF、CD105、LXR-β、P-AKT蛋白的表达增多。2.免疫荧光共聚焦结果显示,与正常对照组相比,模型组前额叶和海马中有明显的星形胶质细胞活化表达,且应用番茄红素后可以明显改善星形胶质细胞的活化表达。与正常对照组小鼠相比较,模型组前额叶和海马组织中的NEUN、VEGF、CD105、LXRα、LXRβ、P-AKT蛋白的表达明显减少,番茄红素组小鼠前额叶和海马组织中的NEUN、VEGF、CD105、LXRα、LXRβ、P-AKT蛋白的表达与APP/PS1小鼠组相比明显增加。3.对三组小鼠前额叶和海马组织中的微血管长度进行统计,结果显示与正常对照组小鼠相比,模型组和番茄红素组小鼠血管长度明显减小,应用番茄红素可以改善APP/PS1小鼠微血管长度的减少。4.行为学水迷宫检测结果表明:模型组与正常组小鼠相比,潜伏期更长,单位时间内穿越平台次数更少,空间学习记忆能力下降,认知能力下降;给予番茄红素后,给药组小鼠的潜伏期显著缩短,单位时间内穿越平台次数明显增多,空间学习行为能力以及认知均有明显改善。体外实验:1.CCK8实验结果显示:10μM番茄红素处理bEnd.3细胞24h作为最佳的作用浓度和作用时间,以此作为之后实验的最佳反应条件。2.western blot结果显示:与对照组相比番茄红素处理组bEnd.3细胞中LXRβ阳性表达明显增强;与对照组相比Ly294002处理组bEnd.3细胞中LXRβ阳性表达无明显变化;与对照组相比Ly294002+番茄红素处理组bEnd.3细胞中LXRβ阳性表达明显增强。与对照组相比,番茄红素处理组bEnd.3细胞中P-AKT阳性表达明显增强、Ly294002处理组bEnd.3细胞中P-AKT阳性表达明显减弱、Ly294002+番茄红素处理组bEnd.3细胞中P-AKT阳性表达下降;与Ly294002处理组相比Ly294002+番茄红素处理组bEnd.3细胞中P-AKT阳性表达虽有所增高,但没有统计学意义。各组中总AKT蛋白表达无明显差异。3.免疫荧光共聚焦结果显示:与对照组相比番茄红素处理组bEnd.3细胞中LXR阳性表达明显增强、Ly294002处理组bEnd.3细胞中LXR阳性表达无明显变化、Ly294002+番茄红素处理组bEnd.3细胞,bEnd.3细胞LXR阳性表达明显增强。各组间细胞形态未见明显改变。与对照组相比番茄红素处理组bEnd.3细胞,P-AKT阳性表达明显增强,细胞形态未见明显改变、Ly294002处理组bEnd.3细胞中P-AKT阳性表达明显减弱,细胞出现脱落,未脱落的细胞变圆回缩,细胞间间隙增大、Ly294002+番茄红素处理组bEnd.3细胞,P-AKT阳性表达明显减弱,细胞形态未见明显改善,出现脱落,未脱落的细胞变圆回缩,细胞间间隙增大。结论:1.在APP/PS1小鼠中番茄红素能够激活LXR/PI3K/AKT信号通路从而影响小鼠脑内血管新生;2.番茄红素可以通过激活LXR导致PI3K/AKT信号通路活化,进而调节bEnd.3细胞增殖等作用。