光促二氟烷基化反应合成喹喔啉酮及γ-内酰胺衍生物

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氟是地壳中含量较丰富的元素之一,具有原子半径小、吸电性强等特点,向化合物中引入氟原子或含氟基团可提高化合物的脂溶性,降低亲水性,故而广泛应用于药物开发领域。可见光催化是近几年新兴的一种绿色合成方法,通过可见光诱导在底物中引入含氟基团具有无需底物预官能团化、成本更低、操作简洁等优势,符合绿色化学发展趋势。
  喹喔啉-2(1H)-酮及γ-内酰胺结构作为增强药物活性分子药理活性的药效团,广泛存在于多种药物分子中。本文介绍了两种可见光诱导的二氟烷基化方法,并将该方法应用于3-二氟烷基喹喔啉-2(1H)-酮和α,α-二氟-γ-内酰胺衍生物的合成中。内容囊括以下几个方面:
  论文第一章节主要介绍了可见光催化引入氟原子的两种类型,其一是通过直接构建C-F键实现化合物单氟或二氟取代,包括构筑C(sp2)-F键和C(sp3)-F键;其二则是通过构建C-C键实现含氟基团的引入,包括三氟烷基化、二氟烷基化以及一氟烷基化等。反应体系涵盖金属催化,有机染料催化以及新型具有光学活性化合物催化等。
  论文第二章节主要介绍了一种可见光诱导的经C(sp2)-C(sp3)自由基偶联合成3-二氟烷基喹喔啉-2(1H)-酮类化合物的方法。在考察了光敏剂、有机胺、无机碱添加剂、光源、溶剂等影响因素的基础上,得到了较优反应条件,最终以蓝色LED灯作为光源,fac-Ir(ppy)3为光催化剂,采用可见光与有机胺协同催化的策略,实现了喹喔啉-2(1H)-酮C-3位和一溴二氟试剂之间的还原脱溴偶联,以中等至优的收率(32~92%)合成了29个3-二氟烷基喹喔啉酮类化合物。该反应体系适用于多种官能团取代的喹喔啉酮,具有反应条件温和、操作简单、区域选择性高等优点,且将反应扩大至克级规模时同样能以较好的收率得到目标化合物,是一种绿色、安全的3-二氟烷基喹喔啉酮类化合物的合成方法。
  论文第三章节主要介绍了一种可见光诱导的无金属催化合成α,α-二氟-γ-内酰胺衍生物的方法。该方法利用白色LED灯作为反应能量来源,以N-烯烷基-2-溴-2,2-二氟乙酰芳胺作为反应底物,在光催化剂Fluorescein的催化下,添加PMDETA,实现了自由基串联环化,并合成了16个α,α-二氟-β-甲基-γ-内酰胺类化合物。此外,N-炔烷基-2-溴-2,2-二氟乙酰芳胺类化合物同样适用于该反应体系,通过自由基串联环化反应合成了8个α,α-二氟-β-乙烯基-γ-内酰胺类化合物,收率中等至良好(36~75%)。该方法发展了一种合成γ-内酰胺衍生物的新途径,具有底物适用范围广、反应条件温和、无需使用金属催化剂等优点。
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