【摘 要】
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本文首先采用分子动力学模拟、DSSP以及MM-PBSA方法,研究了FabF、FabF-PMN(FabF-Derivatives)体系的稳定性、蛋白质二级结构变化以及相对自由能变化规律。其次,采用Auto Dock
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本文首先采用分子动力学模拟、DSSP以及MM-PBSA方法,研究了FabF、FabF-PMN(FabF-Derivatives)体系的稳定性、蛋白质二级结构变化以及相对自由能变化规律。其次,采用Auto Dock和Vina对接软件对Chem Div库中化合物进行一致性打分,筛选出FabF和FabB的双靶标一致性打分低于-10 kcal/mol的化合物253个,选取代表化合物与FabF和FabB的最优结合模式进行了分析。根据ADME/T进行二次筛选,得到双靶标类药化合物34个。分子动力学模拟研究中,FabF单体体系RMSD>0.2 nm,稳定性较差。活性口袋loop区氨基酸残基波动较大,且蛋白二级结构发生变化。二元复合物体系FabF-PMN(Derivatives)在最后10 ns RMAD基本达到稳定。抑制剂与FabF结合依靠与活性口袋中His303和His340等氨基酸形成氢键,除此之外,还能与活性口袋中疏水性氨基酸(Phe202、Phe229、Phe398等)形成疏水作用,使抑制剂稳定的存在于活性口袋中。这些研究揭示了抑制剂对FabF的作用机制,为以FabF为靶标的抑制剂的虚拟筛选、结构优化以及产品开发提供理论依据。虚拟筛选中,一致性打分较好的化合物多为长链结构,将含有相似结构化合物归类分析,结果显示化合物中多含有磺酰基、酰胺、1,2,4三唑、嘧啶、噻唑等结构。化合物主要通过上述结构中的供体氢和羰基氧与活性口袋中关键氨基酸残基形成氢键、π-π堆积以及疏水作用,使配体稳定存在在活性口袋中,从而阻止酰基底物进入活性口袋完成催化反应,以此阻断脂肪酸的合成来达到抗菌的目的。为以FabF与FabB为靶标的新型抗菌剂的设计提供结构基础。
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