【摘 要】
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BK通道,为大电导钙激活钾通道。广泛存在于兴奋与非兴奋的组织细胞中(心肌细胞除外),具有多种生物学功能。常与高血压,癫痫,听觉丧失,尿失禁,心血管及缺血性脑中风等疾病有关
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BK通道,为大电导钙激活钾通道。广泛存在于兴奋与非兴奋的组织细胞中(心肌细胞除外),具有多种生物学功能。常与高血压,癫痫,听觉丧失,尿失禁,心血管及缺血性脑中风等疾病有关。探求高活性、高专一性、高类药性的BK通道激活剂,不但可以帮助我们解释BK通道在生理病理条件下的作用机制,还为治疗以上疾病的药物研发奠定了基础。而蜘蛛多肽毒素对于研究离子通道的结构与功能,以及新医疗药物的研发都具有非常好的前景。本课题从海南捕鸟蛛粗毒中筛选出了两种BK通道激活剂,经质谱分析鉴定和Edman测序证明,它们分别为HNTX-Ⅶ,HNTX-ⅩⅦ。其中HNTX-VII的相对分子质量为3828.7 Da,全序列为:ECRYWLGTCSKTGDCCSHLSCSPKHGWCVWDWT,由33个氨基酸残基构成,含6个半胱氨酸,3对二硫键,推测HNTX-Ⅶ可能为典型的ICK模体结构。而HNTX-ⅩⅦ的相对分子质量为3799.7 Da,全序列为:SCAKPRENCNRMNILCCRGECVCPTFGDCFCYGD,由34个氨基酸残基构成,含8个半胱氨酸,4对二硫键。因HNTX-ⅩⅦ样品获取困难,本课题主要对HNTX-Ⅶ进行进一步的研究分析。本课题结合反相色谱和电生理技术,研究发现,1μM HNTX-Ⅶ能激活IbTx-敏感(明显被100 nM IbTx抑制)的BK通道(mSlo)电流6.46%,且具有浓度依赖性,其EC50值为2.09μM。而1μM HNTX-Ⅶ能激活IbTx-敏感的BK通道(mSlo+β1)电流22.16%,也具有浓度依赖性,其 EC50 值为 1.07μM,使 HNTX-Ⅶ对BK通道(mSlo)的 EC50值增加了1.95倍。说明当β1亚基与mSlo亚基在HEK 293T细胞上共表达时,β1亚基能使HNTX-Ⅶ的亲和性增加。而β1亚基对于维持心血管舒张至关重要,因此HNTX-Ⅶ可以作为探究高血压,癫痫,心血管等疾病生理病理性机制的工具分子。与此同时,1μM HNTX-Ⅶ能激活IbTx-不敏感(不明显被100 nMIbTx抑制)的BK通道(mSlo+β3)电流4.86%,而对IbTx-敏感的BK通道(mSlo+β2)和IbTx-不敏感的BK通道(mSlo+β4)几乎没有作用。这说明HNTX-Ⅶ可以作为区分BK通道亚型的工具分子。而研究HNTX-Ⅶ对BK通道(mSlo+β1)的电压依赖性时,发现HNTX-Ⅶ对BK通道(mSlo+β1)的G-V曲线,没有明显的影响,即G-V曲线不发生偏移,说明HNTX-Ⅶ不是直接作用于BK通道的电压敏感元件的。本课题的电生理实验结果显示,HNTX-Ⅶ除对表达在HEK 293T细胞上的大电导钙激活钾通道(BK通道)电流具有抑制作用外,对表达在HEK 293T细胞上的中电导钙激活钾通道(IK通道)电流和小电导钙激活钾通道(SK通道)电流均无明显的作用。这说明,HNTX-Ⅶ是一种专一性较强的激活剂。
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