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目的:糖尿病心血管疾病是2型糖尿病患者主要死因之一,临床上主要表现为心室舒张和收缩功能受损,以至出现顽固性心力衰竭,目前没有特效的治疗药物。心肌纤维化是糖尿病心肌病的主要病理表现之一。本研究探讨阿托伐他汀对2型糖尿病心肌纤维化和Rho A/ROCK通路的影响,为糖尿病心肌病的治疗提供理论依据。方法:选取雌性SD大鼠,给予高脂饮食联合小剂量链脲佐菌素(STZ)一次性腹腔注射建立2型糖尿病大鼠模型,并同时设立对照(NC)组。10w末,测定空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、胆固醇(TC)、甘油三脂(TG),依据FBG及FINS计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。将糖尿病大鼠随机分组为糖尿病(DM)组、阿托伐他汀干预(DA,10mg/kg/d,i.p)组。每周监测血糖、体重(BW)。21w末,大鼠行心脏彩超,测定收缩末左心室后壁厚度(LVPWs),舒张末左心室后壁厚度(LVPWd),左心室收缩末期内径(LVIDs),左室舒张末期内径(LVIDd)及左心室射血分数(LVEF)。测定空腹静脉FBG、FINS、TC、TG和糖化血红蛋白(Hb A1c);HE染色观察心肌组织形态学变化;Masson染色观察心肌胶原沉积程度;检测羟脯氨酸含量计算心肌胶原的含量;应用real-time PCR测定心肌Ⅰ型前胶原、Ⅲ型前胶原m RNA的表达;应用Western blotting方法检测心肌中活性Rho A蛋白及磷酸化肌球蛋白磷酸酯酶靶点亚单位1(p-MYPT1)蛋白水平。结果:1 BW的变化:第10w末,高脂饮食大鼠的BW明显高于对照组大鼠(P<0.05)。第21w末,糖尿病组大鼠的BW明显低于对照组(P<0.01);阿托伐他汀干预组BW与糖尿病组无明显差异(P>0.05),但明显低于对照组(P<0.01)。2心功能测定:糖尿病组大鼠与对照组大鼠相比,LVPWs、LVPWd、LVIDs及LVIDd均显著增大(P<0.01),LVEF明显降低(P<0.01);阿托伐他汀干预组大鼠的LVPWs、LVPWd、LVIDs及LVIDd较糖尿病组大鼠明显降低(P<0.01),LVEF明显增高(P<0.01),较对照组相比,LVPWs、LVPWd、LVIDs及LVIDd有所升高(P<0.01),LVEF有所降低(P<0.01)。3血生化指标:第10w末时,糖尿病大鼠的FINS、FBG、TG、TC及HOMA-IR均显著高于对照组大鼠(P<0.01)。第21w末时,糖尿病组大鼠FINS、FBG、Hb A1c、TG、TC均显著高于对照组(P<0.01);阿托伐他汀干预组大鼠和对照组相比,FINS、FBG、Hb A1c、TG、TC均显著升高(P<0.01,P<0.05),但与糖尿病组大鼠相比较无差异性(P>0.05)。4 HE染色结果:第21w末,对照组大鼠心肌细胞排列整齐,结构清晰。心肌细胞核呈椭圆形,间质可见少量成纤维细胞。糖尿病组大鼠心肌细胞排列紊乱,结构不清楚,胞浆疏松甚至断裂,细胞核固缩,间质中成纤维细胞明显增多,炎性细胞积聚明显。阿托伐他汀干预组大鼠心肌细胞排列较糖尿病组大鼠整齐,成纤维细胞较糖尿病组大鼠显著减少。5 Masson染色结果:糖尿病组大鼠心肌间质及血管周围胶原纤维面积较对照组大鼠显著增多(P<0.01)。阿托伐他汀干预组大鼠心肌间质及血管周围胶原面积较糖尿病组大鼠显著减少(P<0.01),与对照组大鼠相比无差异性(P>0.05)。6心肌Ⅰ型前胶原、Ⅲ型前胶原m RNA表达及羟脯氨酸测定结果:糖尿病组大鼠心肌Ⅰ型、Ⅲ型前胶原m RNA表达及羟脯氨酸含量显著高于对照组大鼠(P<0.01);阿托伐他汀干预组大鼠心肌Ⅰ型、Ⅲ型前胶原m RNA表达及羟脯氨酸含量显著低于糖尿病组大鼠(P<0.01),与对照组大鼠无明显差异(P>0.05)。7活性RhoA及磷酸化MYPT1水平:检测MYPT1的磷酸化(p-MYPT1)水平反应ROCK水平。糖尿病组大鼠心肌组织活性Rho A蛋白及p-MYPT1水平较对照组显著升高(P<0.05);阿托伐他汀干预组大鼠心肌中活性Rho A蛋白及p-MYPT1水平较糖尿病组明显降低(P<0.05),较对照组大鼠均仍有升高(P<0.05)。结论:1高糖激活Rho A/ROCK信号通路,心肌胶原生成增多,促使2型糖尿病大鼠心肌纤维化。2阿托伐他汀能够抑制糖尿病心肌Rho A/ROCK通路的激活,减轻心肌纤维化,改善2型糖尿病大鼠心脏功能。3阿托伐他汀的心脏保护作用可能部分的与抑制Rho A/ROCK信号通路有关。