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研究目的:通过观察生酮饮食（Ketogenic diet,KD）干预糖尿病小鼠认知障碍改善的效果,探讨其可能的分子机制,为KD在糖尿病认知障碍（Diabetes cognitive impairment,DCI）的临床应用推广提供理论基础。研究方法:36只8周龄雄性SPF级小鼠,分别为12只野生型m/m小鼠和24只db/db小鼠。适应性喂养一周后,共分成3个组,每组12只,m/m小鼠作正常对照组（MA组）,db/db小鼠分为实验对照组（DA组）和KD干预组（DS组）。MA组和DA组作常规饲养,DS组使用生酮饲料喂养,生酮饲料配比为:70%椰子油、20%酪蛋白、5.5%纤维素和4.5%预混料,共干预8周。期间每周测一次体重和空腹血糖,每两周测一次血酮。8周之后,对三组小鼠的认知能力进行检测,以自发活动和新物体识别实验来检测三组小鼠的自主探究行为和非空间短时间记忆力,以定向导航和空间探索实验来验检测三组小鼠的空间学习和记忆能力。每组取3只实验小鼠用4%多聚甲醛进行心脏灌注,灌注固定完成后取全脑,用HE染色观察海马组织锥体细胞的排列,用免疫荧光检测海马组织β-淀粉样蛋白（Amyloidβ-protein,Aβ）、小胶质细胞标记物“离子钙接头蛋白（Ionized calcium binding adaptor molecule-1,Iba-1）”、星形胶质细胞标记物“胶质纤维酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein,GFAP）”的荧光强度。剩余9只小鼠处死取材,用Western blot检测海马组织晚期糖基化终末产物（Advanced glycation end-product,AGE）、糖基化终产物受体（Receptor for advanced glycation end-products,RAGE）、核转录因子κB（Nuclear Factor-κB,NF-κB）、白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）和肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）蛋白的表达。研究结果:1.一般指标体重:组内比较,三组小鼠8周时的体重相较于0周时均显著增高（P<0.01或P<0.001）;组间比较,0周时,MA组体重显著低于DA组（P<0.001）,DS组与DA组之间无显著差异,8周时,MA组和DS组体重均显著低于DA组（P<0.01或P<0.001）。空腹血糖:组内比较,MA组8周相较于0周时无显著差异,DA组8周相较于0周时显著增高（P<0.05）,DS组8周相较于0周显著降低（P<0.01）;组间比较,0周时,MA组空腹血糖显著低于DA组（P<0.001）,DS组与DA之间无显著差异,8周时,MA和DS组空腹血糖均显著低于DA组（P<0.001）。血酮:组内比较,DA组各周与0周相比较均无显著差异,DS组各周与0周相比均有显著增长（P<0.01或P<0.001）。且DA组小鼠各周的血酮值均处于正常值,DS组小鼠各周的血酮值均处在营养性酮症的范围。2.认知能力自发活动:MA组和DS组的活动时间百分比显著多于DA组（P<0.01或P<0.001）。新物体识别:MA组和DS组新物体探索时间百分比显著多于DA组（P<0.05）。定向导航:随着训练的进行,三组小鼠的逃避潜伏期依次降低。组间比较,4天的定向导航测试中,MA组和DS组的逃避潜伏期均显著低于DA组（P<0.01或P<0.001）。空间探索:在空间探索实验中,对三组小鼠的游泳速度、目标象限探索时间百分比、穿越平台次数进行统计比较,MA组各项指标均显著高于DA组（P<0.05或P<0.001）,DS组的游泳速度、目标象限探索时间百分比均显著高于DA组（P<0.05）,穿越平台次数也稍高。3.形态学指标HE染色结果:DA组海马CA1区锥体细胞排列松散、紊乱,细胞层次变少,细胞核大小不均。MA组和DS组锥体细胞排列整齐、紧密,细胞层数较多,细胞核大小匀称。对同一视野的椎体细胞个数进行统计,MA和DS组的锥体细胞个数显著多于DA组（P<0.05）。免疫荧光结果:Aβ荧光强度结果:MA组和DS组的Aβ的表达显著较低于DA组（P<0.001）。Iba-1荧光强度结果:MA组和DS组的Iba-1的表达显著低于DA组（P<0.001）。GFAP荧光强度结果:MA组和DS组的GFAP的表达显著低于DA组（P<0.01或P<0.001）。4.海马组织Western Blot指标:AGE蛋白表达结果:MA组和DS组的AGE蛋白表达的灰度值显著低于DA组（P<0.05或P<0.01）。RAGE蛋白表达结果:MA组和DS组的RAGE蛋白表达的灰度值显著低于DA组（P<0.001）。NF-κB蛋白表达结果:MA组和DS组的NF-κB蛋白表达的灰度值显著低于DA组（P<0.05或P<0.01）。IL-6蛋白表达结果:MA组和DS组的IL-6蛋白表达的灰度值显著低于DA组（P<0.05或P<0.01）。TNF-α蛋白表达结果:MA组和DS组的TNF-α蛋白表达的灰度值显著低于DA组（P<0.01或P<0.001）。研究结论:1.KD可通过降低db/db小鼠的体重和血糖,使其处于营养性酮症状态而改善糖尿病症状;2.db/db小鼠采用KD后DCI显著改善,其机制可能与海马CA1区锥体细胞排列优化,炎症相关指标下调及AGE/RAGE/NF-κB信号通路的改变有关。