背景：　　溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种常见的慢性非特异性肠道炎症性疾病，病变主要累及结肠粘膜和粘膜下层。我国近 10 年 UC 的报道病例上升了3.08 倍，其病因和发病机制尚不明确，一些研究认为是在基因易感性人群中体内肠道菌群和肠黏膜免疫应答失衡及肠上皮功能障碍所引起。　　大量研究表明，多药耐药基因(multidrug resistance 1a, MDR1a)的表达产物P糖蛋白（p-glycoprotein, P-gp）与 UC发生发展以及糖皮质激素治疗中发生药物敏感性降低密切相关。也有研究表明：MDR1a 上游的 MicroRNA（miRNA）在自身免疫性疾病、炎症性疾病和肿瘤的发病机制及药物敏感性方面有重要的作用，已经引起广泛关注。一些细胞研究证实miR-145可通过作用于MDR1a的非编码区作用靶点，抑制 MDR1a mRNA 的转录，影响 P-gp 的表达及作用，引起疾病的发生并可能影响药物的敏感性。那么miR-145在UC的发病机制及药物敏感性方面是否有重要的作用有待研究。　　目的：　　探讨miR-145对葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium, DSS）诱导的大鼠UC模型MDR1a的影响，研究miR-145在UC 发生发展及药物敏感性中的作用。　　方法：　　选取200g左右质量的健康清洁级SD雄性大鼠54只，随机选6只作为对照组，给予自由饮用纯净水7天，其余48只均给予自由饮用 4%DSS 溶液 7 天造模，后随机分为 4 组（n=12 只）：造模组、美沙拉嗪小剂量治疗组、美沙拉嗪大剂量治疗组、糖皮质激素治疗组。实验第8天开始，对照组和造模组给予纯净水灌胃 7 天，其余各组分别给予小剂量（0.27 g/Kg）美沙拉嗪、大剂量（0.36 g/Kg）美沙拉嗪、醋酸泼尼松（5 mg/Kg）灌胃 7 天，各组大鼠均给予足量饲料。实验第14天，各治疗组在最后一次给药后15 min、30 min、45 min、1 h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h分别尾静脉采血用于血药浓度检测，随即处死所有大鼠，收取标本。根据血便情况、结肠长度、疾病活动指数（disease activity index, DAI）评分和苏木素-伊红（hematoxylin-eosin, HE）染色等评估肠道炎症程度；并且通过 DAI 评分及血便情况将各治疗组分为有效组及无效组。分别用聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction, PCR）检测技术检测各研究组大鼠结肠组织中miR-145、MDR1a的表达量，用免疫组化(immunocytochemistry, IHC)及蛋白质印迹法（western blot）技术检测各研究组大鼠结肠组织中 P-gp 的相对表达量，用高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography, HPLC）法检测各治疗组大鼠的血药浓度。结果用统计软件SPSS21.0进行分析。　　结果：　　1. UC大鼠模型的建立及各组大鼠结肠炎症情况：对照组大鼠体重增长较快，粪便形状正常，无肠炎表现；与对照组比较，造模组大鼠体重增长缓慢， DAI 评分及病理学评分均升高，造模组大鼠均出现血便、脓便、脓血便，萎靡不振，表现为严重肠炎；与对照组相比，造模组大鼠结肠长度明显缩短变硬，剖开肠腔后可见明显的出血，黑便，粘膜变厚，甚至可见肉眼溃疡形成，且造模组病理学评分明显高于对照组，进一步证明造模成功。经治疗，各治疗有效组较对应无效组的DAI评分均降低（P<0.05）。　　2. miR-145的PCR结果示：DSS诱导的UC大鼠miR-145的相对表达量是正常大鼠的 0.3 倍（P<0.05）；与美沙拉嗪小剂量有效组比较，小剂量无效组miR-145的相对表达量明显降低（P<0.05）；美沙拉嗪大剂量无效组miR-145的相对表达量与有效组无统计学差异（P>0.05）；与糖皮质激素有效组对比，糖皮质激素无效组 miR-145 的相对表达量降低，并且糖皮质激素无效组比造模组的表达量低；小剂量美沙拉嗪无效组比大剂量无效组表达量降低（P<0.05）。　　3. MDR1a的PCR结果示：DSS诱导的UC大鼠MDR1a的相对表达量是正常大鼠的 7 倍（ P<0.05 ）；与美沙拉嗪小剂量有效组比较，小剂量无效组MDR1a 的相对表达量明显升高（ P<0.05 ）；同样，美沙拉嗪大剂量无效组MDR1a 的相对表达量比有效组升高（P<0.05）；与糖皮质激素有效组对比，糖皮质激素无效组 MDR1a 的相对表达量明显升高，并且糖皮质激素无效组与造模组的表达量无统计学差异（P>0.05）；小剂量美沙拉嗪无效组与糖皮质激素无效组无统计学差异（P>0.05），而大剂量美沙拉嗪无效组与糖皮质激素无效组有统计学差异（P<0.05）。　　4. P-gp的 IHC 及Western blot结果示：DSS诱导的UC大鼠P-gp表达量为 3.5±0.6，与对照组比较有统计学差异（P<0.05）；各治疗有效组及对应的无效组 P-gp 表达量分别具有统计学差异（P<0.05）；糖皮质激素无效组与造模组比较 P-gp 的表达无统计学差异（P>0.05）；把糖皮质激素无效组作为阳性对照，美沙拉嗪大剂量无效组及美沙拉嗪小剂量无效组 P-gp 的表达升高不明显，但小剂量无效组P-gp的表达比大剂量无效组升高（P<0.05）。Western blot结果显示与免疫组化结果基本一致。　　5. 糖皮质激素的血药浓度结果示：两组泼尼松龙的血药浓度均在给药后 1.5 h 时出现高峰，8 h 后尚未代谢完毕，无效组血药浓度在每个时间点均较有效组升高；两组泼尼松的血药浓度在 0.5 h 左右时出现高峰，8 h 后尚未代谢完毕，无效组泼尼松峰浓度较有效组升高，具有统计学差异；与糖皮质激素有效组相比，糖皮质激素无效组的泼尼松及泼尼松龙的药时曲线下面积 AUC(0-t)、AUC(0-∞)均明显升高，平均滞留时间 MRT(0-t)、MRT(0-∞)均缩短，峰浓度Cmax均升高，清除率CL均降低。　　6. 5-氨基水杨酸（5-Aminosalicylic acid, 5-ASA）的血药浓度结果示：美沙拉嗪大剂量治疗组比小剂量治疗组5-ASA血药浓度偏高；在给药后1.5 h时，美沙拉嗪大剂量有效组与无效组的血药浓度出现交叉，1.5 h 以后，无效组 5-ASA血药浓度开始上升，有效组 5-ASA 血药浓度开始逐渐下降，并且体内代谢的时间均超过8 h，在1.5 h以后无效组5-ASA血药浓度高于有效组，美沙拉嗪小剂量组也存在同样现象；与美沙拉嗪大剂量有效组相比，小剂量无效组的药时曲线下面积AUC(0-t)、AUC(0-∞)明显升高，平均滞留时间MRT(0-t)、MRT(0-∞)无明显变化，峰浓度 Cmax 升高，清除率 CL降低，美沙拉嗪小剂量组也存在同样现象；　　7．相关性分析结果示：各组大鼠结肠组织中 MDR1a 表达量与 miR-145 表达量呈负相关，R=-0.822，P<0.05。各组大鼠血浆中峰浓度（Cmax）的变化与miR-145的变化呈正相关，R=0.866，P<0.05。　　结论：　　1. miR-145对结直肠粘膜起保护作用，其表达下调可能影响 MDR1a、P-gp的表达及功能，促进UC的发生发展。　　2. miR-145的下调对5-ASA及糖皮质激素类药物治疗UC的药物敏感性降低等方面起重要作用。miR-145可能具有生物标志物、治疗靶点的潜力，可能应用于疾病诊断、预测药物敏感性、治疗及评估预后等方面。