生命有机体的基因组DNA经常会受到内在或外在压力的影响，为了维持基因组的稳定性，细胞进化出了一系列响应DNA损伤的机制，ATM(对应酿酒酵母中的Tel1)则是DNA损伤响应中的关键激酶。当细胞内发生DNA双链断裂时，MRX/MRN(Mre11、Rad50、Xrs2/NBS1)复合物会结合到双链断裂处，进而招募并激活Tel1/ATM。Tel1/ATM一旦激活，会迅速磷酸化下游众多效应蛋白，如检验点激酶Chk1/CHK1和Rad53/CHK2。最初是在共济失调-毛细血管扩张症中发现了ATM基因，目前已证实多种疾病都与ATM基因的突变相关。Tel1/ATM激酶是PIKK家族中的一员，该家族在序列和结构上具有一定的保守性。虽然已经有4.7(A)人源ATM的结构，但是在该结构中侧链是不可见的，因此解析Tel1/ATM高分辨率的结构对了解其激活调控机制及靶向性药物的开发至关重要。
　　本文通过亲和层析及离子交换层析的方法从酿酒酵母中获得了高质量的Tel1蛋白，利用冷冻电镜技术得到了Tel1对称二聚体(4.1 (A))和非对称二聚体(4.3 (A))的结构。在对称二聚体中，Tel1C末端(氨基酸残基1129-2787)的氨基酸侧链是可辨别的，因此搭建了Tel1的原子模型。激活环(activationloop)是激酶活性位点的重要原件，底物结合沟被Tel1二聚体分子内的PRD、FATC、LBE结构域和分子间的LID结构域完全包裹，嵌入对称二聚体中。激活环、PRD和LID结构域中关键位点的突变体使酿酒酵母细胞对DNA损伤诱导剂MMS的敏感性增加，激酶活性也有所降低。这些突变体与Tel1激活剂Xrs2的结合能力下降，导致底物Rad53的磷酸化难以检测。在非对称二聚体中，一个单体变得更为紧凑，称为Compact构象。具体表现为激酶的N-lobe向下移动，α-螺线管的螺旋向上移动，这与具有活性的mTOR中观察到的构象变化类似。TRD1-TRD2linker、FATC和PRD结构域中的部分氨基酸变得无序，这些构象变化调节了底物的可接近性，提供了一个潜在的通道。ATM的激活突变集中分布在底物结合沟周围，主要在TRD卜TRD2、PRD、FATC和HRD结构域上。ATM许多翻译后修饰位于TRD1/TRD2、PRD和FATC结构域中，如自磷酸化(Ser 1981)、乙酰化(Lys3016)和二硫键形成(Cys 2991)，这表明了该通道严格调控底物进入Tel1/ATM活性位点。本论文研究结果揭示了Tel1/ATM中可调节的别构网络，这对于底物识别，募集和有效磷酸化非常重要。
　　综上所述，本研究系统性地建立了Tel1蛋白内源纯化的方法、解析了Tel1对称和非对称二聚体的冷冻电镜结构、详细地比较分析了两个结构、并通过功能实验鉴定了关键位点的突变确实影响到其激酶活性，初步了解Tel1别构调节的机制，从而为后续靶向ATM激酶小分子的发现或改造研究提供了重要的理论依据和指导。