论文部分内容阅读
目前人类已发现两万多种萜类天然产物。其中,二倍半萜类天然产物不到一千种。虽然,二倍半萜仅仅占萜类天然产物的一小部分,但其抗炎、抗细胞病毒、抗癌、抗菌活性等生物特性以及其特殊的结构特性引起了有机合成化学家的关注。Astellatol和Aspterpenacids A/B是分别从Aspergillus stellatus和红树林内生真菌Aspergillus terreus H010分离而出的两种二倍半萜天然产物。Astellatol和Aspterpenacids A/B都具有类似的异丙基反式-茚满基团,这似乎暗示了两种二倍半萜在生物体内可能具有类似的合成路线。本论文以Astellatol和Aspterpenacids A/B为研究对象,合成5-7并环和5-3-7并环的骨架结构,为后续研究两种二倍半萜的全合成做准备。主要工作内容如下:Astellatol 5-7并环结构片段的合成,5-7并环的合成主要包含以下步骤:(a)以廉价易得的手性(+)-长叶薄荷酮为起始原料,经溴加成反应,Favoskii重排反应以及臭氧氧化得到β-酮酸酯中间体,碱性条件下,β-酮酸酯通过底物控制完成α-烷基化,接着通过联烯亲核加成后,在酸性条件下水解得到烯烃复分解关环反应(RCM)前体;(b)通过筛选Grubbs催化剂、溶剂、温度等反应条件,高效的合成5-7并环化合物。在此基础上,将5-7并环化合物经催化氢化和SmI2介导的脱氧反应来完成羰基α位构型翻转,得到最终所需的5-7并环骨架结构。Aspterpenacids A/B 5-3-7并环结构片段的合成,主要包含以下步骤:(a)以廉价易得的5-己炔-1-醇出发,先用TMS基团保护端炔,再用PCC氧化伯醇,接着通过格氏反应,PDC氧化反应,在酸性条件下脱保护得到醛酮中间体,在碱性条件下,醛酮中间体通过Aldol反应得到烯酮化合物;(b)烯酮化合物经硼氢化钠还原并与二乙烯酮发生烷基化反应,紧接着重氮化得到分子内环丙烷化前体;(c)通过筛选环丙烷化催化剂、溶剂、温度等反应条件,合成环丙烷中间体,然后将环丙烷中间体反应生成烯醇硅醚,得到Conia-ene反应的前体,最后通过筛选Conia-ene环化反应的催化剂以完成所构建的5-3-7三环骨架系统。Aspterpenacids A/B 5-3-7并环结构片段合成路线的转变,主要包含以下步骤:(a)以廉价易得的2-环戊烯酮为原料,经碘代反应和Heck反应得到二羰基化合物。在适当的条件下,二羰基化合物通过Wittig反应选择性亚甲基化得到烯酮化合物;(b)烯酮化合物经硼氢化钠还原并与二乙烯酮发生烷基化反应,紧接着重氮化得到分子内环丙烷化前体,最后在催化剂Cu(TBSal)2的条件下合成环丙烷化产物;(c)环丙烷内酯中间体与N,N-二甲基亚甲基碘化胺和碘甲烷反应得到二烯中间体,随后通过硼氢化钠还原以增加烯酮侧链的烯烃片段活性,再通过筛选Grubbs催化剂、溶剂、温度等反应条件,高效的合成5-3-7并环骨架片段。本文Astellatol和Aspterpenacids A/B的骨架合成中,均会使用Grubbs催化剂来完成七元环的构建,同时,两个骨架片段的整条合成路线尽量避免反复的保护与脱保护,提高了原子经济型,这使得Astellatol和Aspterpenacids A/B骨架片段的合成更为简洁高效。这也为随后的全合成研究及其生物活性的探索过程打下坚实的基础。