人类的大脑是一个组织复杂但却非常完善，分工精细的生物机构，它调控着各种生命活动。但是，对大脑的研究和认识还远远不够，尤其是对大脑发育的分子机制的研究，从20世纪末才刚刚展开，还处于起始阶段。许多人类神经精神疾病，如癫痫，孤独症，精神发育迟缓，精神分裂症、抑郁症等都与大脑皮层以及海马的发育异常，特别是神经元迁移异常有关，但我们对其发病机制却所知甚少。为了能够早期预防，诊断和治疗这些疾病，必须深入了解其遗传和发病的分子机制。　　 研究证明Wnt信号在大脑的发育过程中起着非常重要的作用。Wnt家族的许多成员如Wnt2B，3A，5A，7B，8B以及Wnt receptor如Frizzled10(Fzd10)等都广泛分布于神经系统中。为了深入研究端脑发育的调控机制，我们通过原位杂交技术分析了Frizzled10基因在神经系统发育不同阶段的表达，发现Frizzled10基因非常特异性地表达于端脑的信号中心Cortical Hem中Cajal-Retzius(CR)cell的前体细胞内，另外在背侧丘脑、小脑的背侧也有表达。Cortical hem作为信号中心，在大脑皮层及海马的发育过程中起着非常关键的调控作用，CR细胞对大脑皮质的分层发育也至关重要。Fzd10基因在上述部位的特异性表达，提示该基因可能在CR细胞发育和端脑皮层分层发育中扮演着重要的角色。为此，我们后续的工作主要围绕CR细胞以及Fzd10发育展开。我们利用Fzd10基因上游6.7kb的启动子序列制作了Fzd10-Cre以及Fzd10-CreERTM转基因小鼠，解析了ere转基因在神经系统不同发育阶段的时空表达，发现在Fzd10-Cre转基因小鼠中Cre蛋白主要动态表达在背侧端脑的大脑皮质和海马中。在Fzd1O-CreERTM转基因小鼠中，Cre蛋白的表达与内源性的Frizzled10基因的表达一致，主要表达在Cortical hem和CR细胞的前体细胞中。以上两种转基因小鼠可以用于CR细胞与皮层发育的研究，为我们后续研究工作的顺利进行提供了保障。其次，为了研究大脑皮层分层机制以及Fzd10阳性前体细胞的命运和在发育中的功能，我们利用Fzd10-CreERTM小鼠与Cre报告小鼠ROSA26LacZ交配，对Fzd10阳性前体细胞的后代细胞进行了谱系分析，特别是对CR细胞的发育包括起源、数量以及命运等进行了重点研究。通过在不同的发育阶段注射TM，发现CR细胞在E10.5天之前以及E13.5天之后均有相当数量的产生，并且不同发育阶段产生的CR细胞在大脑皮层的定位、数量以及命运都是不同的，这些结果为深入研究CR细胞的功能、端脑皮层分层发育提供了新的切入点，相关的后续工作还在进行当中。另外我们还对Fzdl0进行了相关研究，利用子宫内电转对Fzd10进行异位表达或knock down，发现Fzd10异位表达后导致神经元迁移受损，其机制还有待于进一步阐明。通过细胞谱系研究发现丘脑部位Fzd10阳性前体细胞的子代细胞主要定位于听觉、三叉系统等感觉信号传导回路，提示Fzd10基因可能参与这些通路的发育相关，同时也说明由同一个基因而来的后代细胞在功能上往往是相互联系相互整合的。以上研究为深入研究大脑皮层分层机制以及Fzd10基因的功能提供了新的线索。