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研究背景流行病学调查研究显示,低出生体重是成年期糖代谢异常的独立危险因素。低出生体重与成年期糖代谢异常相关的分子机制目前仍不清楚。根据胎儿胰岛素假说,低出生体重与2型糖尿病(type 2 diabetes, T2D)具有相同的遗传基础,影响胰岛素分泌及其作用的多基因遗传因素,可通过在宫内及成年后的作用,产生两种相关联的表型——低出生体重和成年期T2D。因此,本研究拟在流行病学调查的基础上,研究T2D易感基因与出生体重及成年期糖代谢异常的相关性,初步探讨中国汉族人低出生体重与成年期糖代谢异常相关的遗传机制。研究方法本研究以1921-1954年间在北京协和医院出生的1174名受试者为研究对象,选择CDK5调控亚基关联蛋白1样1(CDK5 regulatory subunit associated protein 1-like 1, CDKAL1)、造血表达同源框(hematopoietically expressed homeobox, HHEX)、腺苷酸环化酶5(adenylate cyclase 5, ADCY5)、丝氨酸消旋酶(serine racemase, SRR)、蛋白酪氨酸性磷酸酶受体D(protein tyrosine phosphatase receptor type D, PTPRD)基因为候选基因,采用Taqman探针等位基因鉴别分析法进行基因分型,探讨以上基因多态性与出生体重及成年期糖代谢异常的相关性。应用SPSS 13.0软件包分析数据。以双侧P<0.05为有统计学显著性。研究结果1、校正性别、年龄、BMI后,CDKAL1基因rs10946398和HHEX基因rs1111875与糖代谢异常的发生相关。rs10946398位点CC基因型者携带者糖代谢异常发生风险是AA基因型携带者的1.575倍(P’=0.014,95%CI 1.097-2.261)；对于rs1111875位点,GG和GA基因型携带者发生糖代谢异常的风险为AA基因型携带者的1.574倍(P’=0.037、OR=1.574、95%CI 1.028-2.408)和1.445倍(P’=0.006,OR=1.445,95%CI 1.114-1.875),G等位基因与糖代谢异常发生正相关(P=0.002,OR=1.325,95%CI 1.109-1.582)。单倍型分析结果显示由ADCY5基因的5个SNPs(rs4678017, rs9881942, rs7641344, rs6777397, rsll)构建的单倍型H4(A-G-G-G-C)是糖代谢异常发生的保护性因素(P=0.041, OR=0.711,95%CI 0.512-0.987)。2、基因型与临床表型相关性分析显示,CDKAL1基因rs10946398和ADCY5基因rs7641344与胰腺β细胞分泌功能下降相关。CDKAL1基因rs10946398位点CC基因型携带者HOMA-IS显著低于CA和从基因型携带者(P=0.008)；ADCY5基因rs7641344位点GG基因型携带者的空腹胰岛素和HOMA-IS显著低于GA和AA基因型携带者(P值分别为0.05和0.02)。3、基因变异与出生体重相关性的线性回归分析显示,校正性别、产次、孕周、母亲年龄影响后,CDKAL1基因rs7756992与出生体重相关,每多携带一个G等位基因,出生体重下降36g(β=-36g,95%CI -71～-0.1,P’=0.05)；SRR基因rs391300与低出生体重边缘相关,G等位基因携带者出生体重有下降趋势(β=-34g,95%CI-72-5,P’=0.085)。研究结论1、在本组人群中,CDKAL1基因rs10946398和HHEX基因rs1111875与糖代谢异常相关,ADCY5基因单倍型H4(A-G-G-G-C)是糖代谢异常发生的保护性因素。基因型与临床表型分析显示,CDKAL1基因rs10946398和ADCY5基因rs7641344与胰腺β细胞分泌功能下降相关。2、CDKAL1基因rs7756992与出生体重相关,每多携带一个G等位基因,出生体重下降36g；SRR基因rs391300与出生体重边缘相关(P=0.085)