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该课题旨在中国健康志愿者中结合CYP2C19基因型,研究Eso的药动学和胃酸分泌抑制效应,从而提供中国人群不同基因型Eso的药动学和药效学资料,为优化中国人群的Eso给药方案提供依据.第一部分:在健康志愿者中进行的CYP2C19基因分型 该研究对中国136名汉族健康志愿者进行了CYP2C19基因分型.方法:分离受试者白细胞基因组DNA,用多聚酶链反应—限制性片段长度多态性(Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)分析法检测CYP2C19的两种(m1和m2)突变等位基因.第二部分:埃索美拉唑在不同CYP2C19基因型个体中抑制胃酸分泌作用的研究 27名已知CYP2C19基因型的健康志愿者(其中homEMs、etEMs和PMs分别为10、14和3名)每天口服Eso 40mg,持续服药5天,分别在试验第1天和第5天接受24 h胃内pH监测.抑酸效应的主要评价指标为24 h胃内pH>4的时间百分比,不同基因型homEMs、hetEMs和PMs第1天胃内pH>4的时间百分比分别为69.5±16.0﹪、71.0±14.5﹪和92.3±6.4﹪,第5天则分别为72.3±18.5﹪、78.8±13.4﹪和99.4±0.2﹪,经方差分析,第1天各基因型间无显著性差异(P=0.068);第5天基因型间有显著性差异(P=0.038),经SNK法两两比较后发现,PMs和homEMs、hetEMs间有显著性差异(P<0.05),而homEMs和hetEMs间无显著性差异.该研究还显示,各基因型间抑酸作用的起效时间和最大抑酸强度无明显差异,但持续给药后PMs较EMs抑制胃酸分泌的效果更稳定持久.第三部分:埃索美拉唑在不同CYP2C19基因型个体中的药动学研究 23名已知CYP2C19基因型的健康志愿者(其中homEMs、hetEMs和PMs分别为5、10和8名)单剂量口服40 mg Eso,分别于给药前及给药后20、40 min和1、1.5、2、3、4、6、8、12 h采血,用反相高效液相色谱法测定血浆样本中Eso及其主要代谢产物5-羟奥美拉唑和奥美拉唑砜的浓度,采用C18分析柱,以乙腈:醋酸铵缓冲液(pH7.15)(27:73)为流动相,流速1.0 m1·min<-1>,检测波长设为302 nm.绘制血药浓度—时间曲线图,并用3P97软件计算主要药动学参数,对不同基因型间的药动学参数进行方差分析.第四部分 按CYP2C19基因分型进行埃索美拉唑个体化给药的成本-效果分析 对按CYP2C19基因型制定Eso个体化给药方案的效果及其成本进行分析.治疗方案分为两种,即方案一:所有患者都按EMs治疗;方案二:治疗前对患者进行CYP2C19基因m1和m2两种突变位点的检测,根据基因型个体化给药.