【摘 要】
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目的:高血压是一类全球性健康问题,是心血管疾病发生发展的最主要的危险因素,血压的持续升高会导致血管功能障碍和血管重塑。血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells,VSMCs）位于血管的中层,发生高血压时,VSMCs从收缩表型转变为合成表型,表现为增殖速度显著加快。丝裂原活化蛋白激酶6（Mitogen-Activated Protein Kinase 6,MAPK6）是
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目的:高血压是一类全球性健康问题,是心血管疾病发生发展的最主要的危险因素,血压的持续升高会导致血管功能障碍和血管重塑。血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells,VSMCs）位于血管的中层,发生高血压时,VSMCs从收缩表型转变为合成表型,表现为增殖速度显著加快。丝裂原活化蛋白激酶6（Mitogen-Activated Protein Kinase 6,MAPK6）是非典型丝裂原活化蛋白激酶的成员,与调节血管细胞功能有关。然而,MAPK6在高血压诱导的血管重建中的作用仍不清楚。本研究拟探讨MAPK6对血管平滑肌细胞功能作用及调控机制的研究。方法:蛋白电泳和RT-PCR检测蛋白和mRNA表达;.构建MAPK6敲低血管平滑肌细胞稳转株,CCK8和EdU检测MAPK6敲低对VSMC增殖影响;划痕实验检测MAPK6敲低对VSMC迁移影响;建立自发性高血压大鼠颈总动脉MAPK6慢病毒沉默模型,检测MAPK6敲低对高血压诱导血管重建的影响;利用ten-eleven translocation 2（TET2）敲除小鼠,研究TET2敲除对血管重建和MAPK6表达影响。结果:与正常血压大鼠比较,自发性高血压大鼠主动脉MAPK6表达升高;MAPK6沉默抑制VSMCs增殖,增加了细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子1B的表达,减少增殖细胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen,PCNA）的表达。MAPK6敲低抑制VSMCs迁移,伴有基质金属蛋白酶2（Matrix Metalloproteinase-2,MMP2）下调。沉默MAPK6下调了VSMCs中I型胶原蛋白（collagen type I alpha,Col1a）和III型胶原蛋白（collagen type III alpha,Col3a）的表达,减少了细胞外基质沉积。MAPK6沉默上调与VSMCs分化有关的转凝蛋白（Transgelin,SM22）表达。MAPK6沉默减弱了VSMCs AKT及ERK磷酸化,促进NADPH氧化酶4（NOX4）及NADPH氧化酶1（NOX1）的表达。TET2敲除增加了小鼠主动脉中膜厚度,促进MAPK6的表达。结论:本研究提示MAPK6通过改变AKT与ERK信号通路/NOX4、SM22的表达来控制VSMC增殖、迁移、分化与细胞外基质表达,在血管壁重塑和高血压发病机制中发挥重要作用。图（9个）表（13个）参（63个）
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