背景和目的:脂毒性在2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）的发病过程中起着重要作用。T2DM病程初期常伴随着胰岛素抵抗,脂质蓄积相关代谢指标也与T2DM密切相关。通过简单有效的测量指标筛查胰岛素抵抗和糖尿病前期人群对T2DM的早期防治至关重要。我们前期研究发现高甘油三酯血症（Hypertriglyceridemia,HTG）家系中的脂蛋白脂酶（Lipoprotein lipase,LPL）基因突变直接通过HTG诱发了T2DM。我们通过采用LPL基因杂合敲除(LPL+/-)小鼠为研究模型进一步研究脂毒性导致T2DM的病理机制,发现这种小鼠胰岛中脂质沉积导致胰岛β细胞功能异常而诱发了糖代谢异常。因此,本研究将寻找糖尿病前期和胰岛素抵抗的最佳筛查指标,并进一步通过LPL+/-小鼠及高脂胰岛β细胞模型研究脂毒性引发胰岛β细胞功能异常的分子机制。方法:将不同糖代谢状态的人群作为研究对象,采用Logistic回归分析及受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curves,ROC）比较不同指标与糖尿病前期和糖尿病发病风险及胰岛素抵抗的相关性并挑选最佳指标。采用基因芯片筛选LPL+/-小鼠胰岛组织与正常小鼠差异表达基因,选择表达差异最为显著并且与胰岛β细胞功能密切相关的基因进行进一步研究,通过体外构建高脂细胞模型探索该分子在脂毒性介导胰岛β细胞功能障碍中的作用及可能机制。结果:比较BMI、WHR、LAP、VAI、BAI指标与糖尿病和糖尿病前期发病风险的相关性,Logistic回归分析及ROC曲线分析结果显示,LAP对糖尿病前期的预测能力最佳。进一步通过Spearman相关性分析和ROC曲线发现LAP与非糖尿病人群的胰岛素抵抗相关性最强。基因芯片分析结果Gremlin-1在LPL+/-小鼠胰岛组织中表达显著降低,与胰岛β细胞功能相关,RT-PCR验证结果与之一致,在体外实验中,高脂环境导致Gremlin-1水平降低,BMP/Smads信号通路关键分子的表达增加,这可能与胰岛β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌降低有关。结论:LAP对非糖尿病人群的胰岛素抵抗具有较好的筛检作用,且与糖尿病前期发病风险具有较强的相关性。脂毒性可能通过抑制Gremlin-1表达而激活BMP/Smads信号通路介导胰岛β细胞功能损害。