动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是一种以脂质堆积为特征的进行性慢性炎症反应,是造成心脑血管疾病的主要原因。虽然近年来饮食结构、生活方式的改善,以及医疗条件的进步(如降脂药物的出现)极大的抑制了AS的发展过程,但是,AS所导致的心脑血管疾病在美国、欧洲以及亚洲大部分地区仍然是危害人类生命和健康的第一杀手。AS主要发生于大型、中型血管中,其发展过程涉及到人的一生。AS最早的病症一纤维斑块在婴儿时期就较为常见。不良的生活方式(如高脂饮食、饮酒、抽烟、缺少锻炼等)以及遗传因素(如高脂血症、高血压等)都会促进AS的发生和发展。目前治疗AS最有效的药物为降脂和降血压药物,这些药物,特别是他汀类药物的出现,极大的减少了AS临床发病率及死亡率。纤溶系统参与了纤维蛋白溶解、细胞外基质(Extracellular matrix, ECM)降解、生长因子代谢、细胞粘附与迁移以及炎症反应等生物学活动,而这一系列的生物学功能对AS的发展起着举足轻重的作用,因此纤溶系统在AS中的地位不容忽视。尿激酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator, uPA)及其受体uPAR是纤溶系统的主要激活剂之一,很多证据表明,它们与AS的发生、发展密切相关。临床数据显示,与血管非病变部位相比,uPA和1PAR在AS病变的血管中的表达均显著性上调。但是,在动物模型上关于纤溶系统对AS影响的多个研究,得到的结果却相互矛盾。一方面,uPA和uR讯在AS斑块中高表达,而且巨噬细胞特异性高表达uPA能显著增加ApoE-/-小鼠中AS斑块的面积,显示uPA和uPAR具有促AS作用。另一方面,纤溶系统主要成员之一的纤溶酶原(plasminogen, Plg)敲除的ApoE-/-小鼠却能显著促进AS的发展,而巨噬细胞特异性高表达胶原酶则能抑制AS的发展,又意味着纤溶系统具有抗AS作用。而uPA-/- ApoE-/-与对照组相比,斑块没有显著性差异。以上实验表明,uPA和uPAR在AS中发挥的作用很复杂,并非单一的促进或抑制作用。综合上述实验结果,我们认为uPA与其受体的结合部位——氨基末端片段(amino terminal fragment of uPA, ATF)能活化胞内信号转导,具有促AS作用；而uPA的蛋白酶活性结构域(B链)可以降解ECM减少脂蛋白及细胞的粘附,具有抗AS作用。因此,在本实验中,我们检测了只具有结合活性的重组人ATF (recombinant human ATF, rhATF)对AS发展的影响。首先,我们建立了兔球囊损伤腹主动脉AS模型,并利用已知的抑制AS发展的药物阿司匹林和黄连素对该模型的可信性进行验证。随后,我们用rhATF免疫兔子,检测了这种处理XCAS斑块发生发展及血脂水平的影响。结果表明,在兔球囊损伤AS模型上,阿司匹林与黄连素分别能将对照组49.18%的斑块面积降低至29.7%(p=0.012)、37.0%(p=0.16),该结果与之前的实验结果基本吻合。体外实验证明,抗rhATF兔多抗(Ab-rhATF)能在不影响尿激酶(urokinase, UK)活性的基础上抑制uPA与uPAR的结合。在该模型上,我们证明,rhATF免疫能极其显著地降低AS斑块面积(p<0.01),并能显著地下调血清总胆固醇(total cholesterol, TC)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)的水平。由于高血脂为促进AS发展的一个重要因素,因此我们推断,rhATF免疫很可能通过封闭uPA与1PAR的结合,降低血脂水平,从而抑制AS的发展。败血症,是由微生物感染造成的一类系统性炎症反应,是目前造成加护病房内死亡的最主要原因。虽然人们对败血症有很长的研究历史,特别是近20多年来对其进行了集中研究并制定了多种临床治疗方法,然而,败血症的死亡率仍然保持在30%-70%(平均死亡率约为50%)。目前,败血症的治疗仍然局限于简单的临床对症支持性治疗。败血症的发生涉及到多个生物系统的协同作用,其中先天性免疫作为机体的第一道防线,它对感染源的处理效率直接影响到败血症的发生与发展。其中巨噬细胞作为先天性免疫反应中最主要的吞噬细胞之一,在败血症的免疫反应调节中发挥重要作用。首先,巨噬细胞表面表达多种模式识别受体(pathogen recognition patterns, PRRs),如钟类受体(toll-like receptors, TLRs)、清道夫受体(scavenger receptors, SRs)等,能快速识别并清除感染源。其次,在受到病原菌激活后,巨噬细胞是多种促炎症因子的主要分泌细胞,对炎症反应的起始起着至关重要的作用。往内毒素拮抗的C3H/HeJ小鼠体内注射由脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)激活的C3H/HeN源巨噬细胞,能显著增加这类小鼠对LPS的敏感性并导致小鼠死亡。在本实验中,我们制备了活化腹腔巨噬细胞的兔多抗(Ab-mph),并检测了Ab-mph在败血症动物模型及LPS刺激的细胞模型中的作用。结果表明,与对照组相比,提前注射/Ab-mph能在多个时段显著降低盲肠内容物腹腔注射败血症小鼠的血清及腹腔液中肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)及白介素-6(interleukin-6) IL-6的水平(p<0.05)、抑制炎症细胞的迁移(p<0.01)、减少血液中菌落的生长(p<0.05),并能显著增加小鼠的存活率(p<0.01)。同时,Ab-mph预处理还能显著抑制小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞受到LPS刺激后IL-6的分泌。