目的胰腺癌是全世界最致命的癌症之一。IAP作为E3泛素连接酶发挥作用,参与胰腺癌的发生、发展和转移。尽管IAP靶向疗法已经被开发出来,并在临床前环境中显示出抗癌疗效,但尚未获得批准。本研究旨在明确UbcH5c和IAPs的关系,验证小分子抑制剂DHPO在体内和体外具有抗胰腺癌活性,并通过靶向UbcH5c抑制NF-κB通路的激活。方法利用公共数据集中的转录组数据,分析IAPs和E2s的相关性,以及E2 UbcH5c在胰腺癌中的表达情况。此外,基于结构的虚拟筛选用来识别UbcH5c抑制剂DHPO,并用表面等离子体共振分析和细胞热位移分析实验评估其和UbcH5c的结合亲和力。通过体外实验对DHPO抗癌活性进行研究:CCK8法和克隆形成实验检测DHPO对胰腺癌细胞的增殖抑制作用;流式细胞术检测DHPO对Pancl、SW1990细胞的凋亡影响情况;划痕和Transwell实验验证DHPO作用后对Panc1,SW1990细胞的转移、侵袭能力的影响。同时,还验证了 DHPO对Pancl、SW1990胰腺癌原位模型的肿瘤生长和转移抑制作用。机制上Western blot法检测DHPO对NF-κB通路相关蛋白表达的影响情况,qRT-PCR检测DHPO对相关基因表达的影响情况,并在靶点UbcH5c敲低后对此通路进行验证。此外,免疫荧光实验检测DHPO对NF-κB核移位影响情况。结果UbcH5c在胰腺癌中高表达,并且与IAPs的表达呈正相关。我们进一步发现UbcH5c在胰腺癌中过度表达与不良预后相关。我们发现了一种小分子UbcH5c抑制剂DHPO,它直接与UbcH5c蛋白结合。DHPO在体外抑制细胞活力和集落形成,诱导细胞凋亡,抑制胰腺癌细胞的迁移和侵袭。DHPO体内可以抑制两种原位胰腺癌小鼠模型的肿瘤生长和转移。DHPO抑制UbcH5c介导的IκBα降解和NF-κB活化,并下调相关基因的表达。UbcH5c敲低后,DHPO对NF-κB通路激活无影响,敲低UbcH5c的胰腺癌细胞对DHPO的敏感性降低。DHPO还抑制NF-κB核移位,这对其抗癌活性至关重要。结论抑制UbcH5c是治疗胰腺癌的一种新的有效策略,DHPO代表了一类新的UbcH5c抑制剂,可能进一步发展成为一种抗胰腺癌治疗剂。